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肿瘤科普知识1
发布日期：2012-10-23   浏览次数：
一：什么是肿瘤？

肿瘤(tumor)是机体内正常细胞在其内、外各种致病因素诱导下产生的一系列基因突变，导致其正常生长失控，异常增生而形成新的生物组织。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤发病率与年龄成正比。发病组织正常的微环境和免疫性的扰乱会诱发肿瘤。


二：为什么会产生肿瘤？

肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。

1．肿瘤发生的分子生物学基础
（l）癌基因
1)原癌基因、癌基因及其产物
癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。
原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。
2）原癌基因的激活
原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。②b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。
基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。
引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子。
（2）肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。
常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因（NF－l），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。
P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。
（3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因
调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。
（4）端粒和肿瘤
端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。
（5）多步癌变的分子基础
恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。

2．环境致癌因素及致癌机制
（1）化学致癌因素
1）间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。
2）直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。
a.亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。
b.多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；
c.烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；
d.氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；
e.某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。
化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等
（2）物理致癌因素
离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。
（3）病毒和细菌致癌
1）RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。
2）DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。Epstein?barr病毒（EBV）与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。




三：什么是癌（cancer）?

肿瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤与恶性肿瘤的区别：良性肿瘤和恶性肿瘤的生物学特点明显不同，因而对机体的影响也不同。所有的恶性肿瘤总称为癌症。


四：肿瘤和癌二者的不同在于：

1.组织分化程度：良性肿瘤分化好，异型性小，与原有组织的形态相似；恶性肿瘤分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大。

2.核分裂像：良性肿瘤核分裂像无或稀少，不见病理核分裂像；恶性肿瘤核分裂像多见，并可见病理核分裂像。

3.生长速度：良性肿瘤缓慢；恶性肿瘤较快。
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4.生长方式：良性肿瘤多见膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动（图1）；恶性肿瘤为浸润性和外生性生长，前者无包膜形成，与周围组织一般分界不清楚，故通常不能推动，后者伴有浸润性生长。

5.继发改变：良性肿瘤很少发生坏死和出血；恶性肿瘤常发生坏死、出血和溃疡形成。

6.转移：良性肿瘤不转移；恶性肿瘤常有转移。

7.复发：良性肿瘤手术后很少复发；恶性肿瘤手术等治疗后经常复发。

8.对机体影响：良性肿瘤较小，主要引起局部压迫或阻塞，如发生在重要器官也可引起严重后果；恶性肿瘤较大，除压迫，阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质。


五：肿瘤会自己消失吗？

良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限，某些肿瘤的组织形态介于两者之间，称为交界性肿瘤。即使是恶性肿瘤其恶性程度亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化，个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。

2009年10月27日纽约时报（New York Times）发表题为“Cancers Can Vanish Without Treatment, but How?”的文章，谈到个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。最常见的是睾丸癌testicular cancer。95%以上的睾丸癌可自行消退。宫颈癌（cervical cancer）也会自行消退。普查时（Pap tests）发现的早期宫颈癌有60%在一年内会自行消退。90%在3年内自行消退。有些乳癌也会自行消退。少年儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能发育成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况十分罕见。


六：肿瘤会遗传吗？

1）呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。
2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。。
3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。


七：肿瘤的转移方式？

具有浸润性(invasion)生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位生长、蔓延（直接蔓延），而且可以通过各种途径扩散到身体其他部位（转移metastasis）。

1.直接蔓延：瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束浸润，破坏临近正常组织、器官，并继续生长，称为直接蔓延。直接蔓延常见于癌症晚期。例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱，晚期乳腺癌可以穿过胸肌和胸腔甚至达肺。这时，以放弃治疗为上策。

2.转移：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁移到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才转移，常见的转移途径有以下几种：
1）淋巴循环转移：上皮组织的恶性肿瘤多经淋巴道转移；

2）血液循环转移：各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉癌、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌；
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3）种植性转移：常见于腹腔器官的癌瘤。
肿瘤一旦转移扩散，无药可以专一性地制止和逆转癌细胞在体内的扩散。这就像防止白蚁群对一豪宅的侵犯一样, 有效的防治法是把白蚁诱杀于萌芽。 一旦白蚁群侵入了豪宅的各个器官,那就到了防不胜防的晚期。根据癌症晚期死亡病人的病理解剖分析[图2]，癌细胞转移到病人的各个组织器官（包括肺、胸膜、腹膜、肝、骨、胰腺、脾、皮肤、胃肠道、脑、心、心包、肾上腺、甲状腺、肾、卵巢、子宫）几乎是一种必然。




八：目前常见的肿瘤治疗方法有哪些？

常见的肿瘤治疗方法有：

1. 手术切除：肿瘤一旦确诊，必须尽早切除。早期手术的成功率可达90%以上；晚期（3期后）手术的复发率、转移率很高。

2. 放射疗法（放疗）：如使用伽马刀（Gamma-knife）, 放射性碘125治疗甲状腺肿瘤。放射疗法要求肿瘤细胞对放射疗法敏感，同时放射线不波及正常组织。目前的伽马刀疗法已经可以精确射杀乳癌肿块而不损伤到其后的肺组织。但是，有些放疗会产生放射性皮炎、放射性食管炎以及食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等诸多毒副反应。

3. 化学治疗（化疗）：是指用药物治疗癌症，如细胞毒药物表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟脲嘧啶脱氧核等。这些药物可杀灭生长快速的肿瘤细胞，但也杀死生长快速的正常细胞，如消化道上皮细胞、毛发细胞、淋巴细胞。化疗对已转移的肿瘤成功率极低、毒副作用大。

4. 光动力学治疗（photodynamic therapy）:是用一定波长的光来激发一种称为“光敏剂”的化学物质，后者在激发后回到稳态时，放出单线态氧来杀死所触及的细胞（见Shao, et al. Eur. J. Cancer 2012,48：2086-2096；）。理论上，我们可在肿瘤局部放置光源，当光敏剂通过时，单线态氧局部杀死肿瘤细胞。但是，接受光敏剂的人必须避光几天，直到体内的光敏剂被排泄掉。

5. 免疫疗法（immunotherapy）：是把肿瘤患者的免疫细胞在体外经适当条件处理后使其能够识别患者的肿瘤细胞，再把生物学处理后的免疫细胞回输到患者体内，从而启动患者自身对这种肿瘤细胞的特异性免疫反应，而使部分患者的肿瘤消退。免疫疗法的优点在于：被激活的人体自身免疫活性细胞不仅能够直接清除体内的残存肿瘤细胞，而且能够提高机体的整体免疫功能，同时还能把患者个体特异性的肿瘤抗原信息传递给体内肿瘤免疫杀伤细胞。免疫细胞能够正确区别正常细胞和肿瘤细胞，不伤害人体的正常细胞和生理机能，避免了放疗、化疗给病人造成的恶心呕吐、头发脱落、白细胞减少等强烈的不良反应，适合于各种病程、各种体质的肿瘤人群。

6. 对症辅助疗法（palliative care）：这是一种减轻病人痛苦，提高病人生存品质的辅助治疗，如使用人参增强患者的食欲和抗疲劳、使用吗啡镇痛、使用止吐药和使用抗炎药等。这类疗法本身不能治疗肿瘤，但避免了患者体质的恶化。


九：“抗癌药”有用吗？

虽然“抗癌药”已经显示出了一些作用，但是目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行中。由于下述种种原因，“抗癌药”尚未显著性地降低癌症死亡率，主要原因是：

1.肿瘤如果已经全面转移，抗癌药是无“回天之力”的。

2.“抗癌药”本身的毒副作用限制它的使用。对1990-2004年的22次的临床试验的结果进行分析，Morgan等发现“抗癌药”仅能使肿瘤病人的5年存活率增加2.1% 。同时，这些药物对黑色素瘤、子宫癌、前列腺癌、和肾癌无效。这些抗癌药令人失望的结果归咎于: 药物本身的严重毒性, 病人生活品质下降，自身免疫和康复的能力受到抗癌药的打击,和肿瘤细胞对药物的耐受性。Rustin 等人2010年报道过，将卵巢癌病人在紫杉醇治疗后血清癌抗原CA125水平恢复到正常时随机分成二组，早期化疗组和延迟化疗组。早期化疗组（265人）和延迟化疗组（264人）的存活期中值分别是25.7月和27.1月，二组存活期中值无显著差异。早期化疗组病人的存活期中值反而缩短二个月，提示药物对人的毒副作用。2011年11月的报道揭示，最常用的化疗药cisplatin和paclitaxel在给予小鼠后，待药物体内清除后再给予瘤细胞反而会增加肿瘤转移的风险。

3.靶向类药仅对少数特殊人种起作用，这些人种的肿瘤需充分表达这种靶蛋白，这就局限了靶向类药的使用范围。这就是目前“用药个体化(personalized medicine)”口号的起因。

4.靶向蛋白的变异。肿瘤细胞对抗癌药易产生药物耐受性，这种耐受性可以是内源性的（intrinsic），也可能是获得性的（acquired）。

5.“抗癌药”本身并不是预防肿瘤手术后转移的药物。目前所用的抗癌药对休眠癌细胞无效, 如Doxorubicin 对注射到小鼠体内的休眠期长的鼠乳癌细胞无效。




十.目前常见的“抗癌药”有哪些？利弊何在？

目前常见的“抗癌药”（化疗）分为：

1.DNA损伤剂(damaging agents): 使癌細胞的复制和生长受阻断而死亡, 如顺铂（cisplatin）;

2. 微管蛋白靶向剂(Tubulin-targeted agents): 如紫杉醇等；

3.拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase inhibitors)：如喜树碱;

4. 抗代谢药(Antimetabolites/Nucleosides)：如dichloroacetate (DCA)

5.单克隆抗体：单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单一、特异、均质的抗体。
早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：1）用于人体后会产生“人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）”；2）人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；3）在人体内的半衰期很短。
最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展， 批准上市的或正在申请的单抗药物已有十余种。单抗药物对血癌的治疗已经产生了深远的影响。
单抗药按其作用机制主要可分成两大类：（1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；（2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织；②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞；③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用.单克隆抗体代表药物有1. Herceptin，一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体，可特异性地结合p185HER-2。 人类表皮生长因子受体-2 （HER-2/neu， erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达, 约25-30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。2. Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20单抗。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发。3. Panorex（edrecolomab）是用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。抗体药的常见副作用主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生。

6.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂：表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜糖蛋白。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞生长与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。代表药物有单克隆抗体C225, 小分子口服化学药Iressa（gefitinib，ZD1839）,Tarceva（erlotinib，OSI-774）, 和Cetuximab（IMC-C225）

7.Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂: Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是通过计算机辅助设计后由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂。Glivec易产生耐药性。

8.法尼基转移酶抑制剂(Farnesyl transferase inhibitors; FTI); 大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关。法尼基转移酶抑制剂干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有口服R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。

9.蛋白酶小体抑制剂(proteasome inhibitor): 能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。代表药物有Velcade（bortezomib，PS-341）。

10.血管内皮生长因子抑制剂; 研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体，前者属于小分子抑制剂，可口服,包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等,均已进入临床试验。后者如Avastin等。Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，抑制肿瘤的新生血管。但对肿瘤的转移无效，且副作用大，现已从一线抗癌药中撤下（贾力，第二届中国纳米国际大会发言，2011年9月8日北京）。

11。基质金属蛋白酶抑制剂 (matrix metalloproteinase inhibitors; MMP)： MMP是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质（ECM）的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。各种肿瘤中MMP-2和MMP-9的过度表达，促使细胞外基质解构，从而促使浸润、转移。Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，其他MMP抑制剂包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等.

12.环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2; COX-2)抑制剂：COX-2定位核膜及内质网，参与炎症过程及肿瘤的发生发展.除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达。目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。

13.其它正在研究中的药物,包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。


十一：肿瘤转移的药物预防与传统的“抗癌药”有哪些区别：

二者存在着以下不同：1. 肿瘤转移的化学干预必须是低、或无毒性作用，因为用药对象是目前暂时“无临床症状的健康人”。而抗癌药的用药对象是有明显癌症转移的病人，药物的毒副作用可次要考虑；2. 肿瘤转移的药物预防可以在原发性肿瘤一确诊后立即服用，而且必须长期连续用药达至少5年以上，以度过肿瘤转移的高风险期；而抗癌药的用药期是间歇的、短期的，没有癌转移时不能使用，因为毒副作用大，还可诱发转移（激素类药除外）；3.肿瘤转移的化学干预必须是一种综合性的干预，即干预是由多种有效单体组合(combination)而成, 其中每一种有效单体应分别作用于肿瘤转移的不同位点；而抗癌药的组合往往使病人、动物死于“抗癌药”的毒副作用的相加。


十二： 化疗药可以预防肿瘤的转移吗？

化疗药是不能预防肿瘤的转移。2011年的一项报道揭示，把常用的化疗药cisplatin和paclitaxel在给予小鼠后，待药物体内清除后，再给予瘤细胞反而会增加肿瘤转移的风险。

肿瘤手术后体内循环肿瘤细胞数量急剧下降，化疗药物仅仅作用于迅速分裂和增长的肿瘤细胞，手术后这些细胞往往处于静止状态，此时用化疗药利少弊多；再者，化疗药物不能选择性地杀死循环肿瘤细胞；相反，化疗药物却打击了人的自身免疫系统，包括NK cells、 T-cells，使“疾病─人体自身抗病力”之间的平衡朝着不利方面倾斜，甚至引起致突变、致癌。


十三：恶性肿瘤是如何分级和分期的？

1.分级：I级为分化良好，属低度恶性；II级为分化中等，属中度恶性；III级为分化很差，属高度恶性。

2.分期：根据原发肿瘤的大小、浸润深度、范围以及是否累及邻近器官、有无淋巴结转移、有无血源性或其他远处转移确定肿瘤发展的程期或早晚。

国际上广泛采用ＴＮＭ分期系统。Ｔ（Tumor）是指肿瘤的原发灶，随着肿瘤的增大依次用Ｔ1—Ｔ4来表示；Ｎ(Node)指局部淋巴结受累及，淋巴结未累及是用Ｎ0表示，随着淋巴结受累及的程度和范围的扩大，依次用Ｎ1—Ｎ3表示；Ｍ(Metastasis)指血液循环转移，无血液循环转移者用Ｍ0表示；有，则用Ｍ1或Ｍ2表示。


十四：恶性肿瘤的生长方式有哪些？

典型的恶性肿瘤的生长可分为几个阶段：细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移

1.肿瘤生长的动力学。肿瘤的生长速度与以下三个因素有关：

（1）肿瘤细胞倍增时间：肿瘤群体的细胞周期也分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞更快，而是与正常细胞相似或比正常细胞更慢。

（2）生长分数：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S期+G2期）的细胞的比例。恶性转化初期，生长分数较高，但是随着肿瘤的持续增长，多数肿瘤细胞处于G0期，即使是生长迅速的肿瘤生长分数也只有20%。

（3）瘤细胞的生长与丢失：营养供应不足、坏死脱落、机体抗肿瘤反应等因素会使肿瘤细胞丢失，肿瘤细胞的生成与丢失共同影响着肿瘤能否进行性长大及其长大速度。

2.肿瘤血管形成。诱导血管的生成能力是恶性肿瘤的生长、浸润与转移的前提之一。肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生一类血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（b－FGF）。这些血管生成因子促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长。新生的毛细血管既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移提供了有利条件。

3.肿瘤的演进和异质化。恶性肿瘤在生长过程中变得越来越有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤的异质化有关。肿瘤的异质化是指一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。由于这些不同，肿瘤在生长过程中得以保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。

4.肿瘤的生长方式：肿瘤可以呈膨胀性生长、外生性生长和浸润性生长。

（1）膨胀性生长：是大多数良性肿瘤所表现的生长方式，肿瘤生长缓慢，不侵袭周围组织，往往呈结节状，有完整的包膜，与周围组织分界明显，对周围的器官、组织主要是挤压或阻塞的作用。一般均不明显破坏器官的结构和功能。因为其与周围组织分界清楚，手术容易摘除，摘除后不易复发。

（2）外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、菜花状的肿物，良性、恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部也呈浸润性生长，且外生性生长的恶性肿瘤由于生长迅速、血供不足，容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的恶性溃疡。

（3）浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。由于肿瘤生长迅速，侵入周围组织间隙、淋巴管、血管，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织，肿瘤往往没有包膜或包膜不完整，与周围组织分界不明显。临床触诊时，肿瘤固定不活动，手术切除这种肿瘤时，为防止复发，切除范围应该比肉眼所见范围大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。

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十五：循环肿瘤细胞（CTC）的转移机制是什么？　

循环肿瘤细胞进入血管后，一般绝大多数被机体的免疫细胞所消灭，但被血小板凝集成团的瘤细胞团则不易被消灭，可以通过上述途径穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶(colony)。
转移的发生并不是随机的，而是具有明显的器官倾向性。某些肿瘤的血行转移具有转移位置和器官分布的特殊的亲和性（附图3）。如结肠癌转移大多在肝出现，肺癌易转移到肾上腺和脑，甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨，乳腺癌常转移到肝、肺、骨。产生这种现象的原因还不清楚，可能是这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体，或由于这些器官能够释放吸引癌细胞的化学物质。这种肿瘤转移的位置和器官分布的特殊亲和性为我们设计特殊的器官潜伏药物来预防肿瘤转移提供了思路。


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十六：循环肿瘤细胞（CTC）粘附后是如何浸润（invasion）到组织中的？

　
浸润能力强的瘤细胞亚克隆（sub-colony）的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润都起重要作用。局部浸润的步骤（附图）：
1）由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞之间的粘附力减少；
2）瘤细胞与基底膜紧密附着；　
3）细胞外基质降解。在癌细胞和基底膜紧密接触4～8小时后，细胞外基质的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和胶原纤维可被癌细胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜产生局部的缺损。
4）癌细胞以阿米巴运动通过溶解的基底膜缺损处。癌细胞穿过基底膜后重复上述步骤溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，再以同样的方式穿过血管的基底膜进入血管。


十七：什么是新生血管抑制剂？它可用于肿瘤转移的预防吗？
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新生血管抑制剂bevacizumab (Avastin®)可抑制肿瘤的新生血管（图5），但对预防肿瘤的转移无效，与其它抗癌药合并也不显示有效性，而且副作用大， 现已从一线抗乳腺癌药中撤下 (http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-bevacizumab)。新生血管抑制剂对肿瘤转移无效的原因可能是在肿瘤血管明显时，肿瘤早已转移了