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2015年临床癌症进展:来自美国临床肿瘤学会的关于抗癌进展的年度报告
发布日期:2015-03-19    浏览次数:

 

 

2015年临床癌症进展:来自美国临床肿瘤学会的关于抗癌进展的年度报告

 

Gregory A. Masters,* Lada Krilov, Howard H. Bailey,† Marcia S. Brose,† Harold Burstein,† Lisa R. Diller,†Don S. Dizon,† Howard A. Fine,† Gregory P. Kalemkerian,† Mark Moasser,† Michael N. Neuss,†Steven J. O’Day,† Olatoyosi Odenike,† Charles J. Ryan,† Richard L. Schilsky,‡ Gary K. Schwartz,†Alan P. Venook,† Sandra L. Wong,† and Jyoti D. Patel*

 

1      来自ASCO'S主席的致辞

十年前,美国社会临床肿瘤学会(ASCO)在临床癌症进展的创刊号上首次公布了当年最大的癌症研究进展。回顾这十年的报告,我们可以兴奋地看到这些年来关于这方面的研究是如何变革的。临床肿瘤研究进展记录了精准癌症药物,临床肿瘤进展记录了精准抗癌药物的曙光,新的有效癌症预防策略的问世,治疗负面影响管理的重大改进,以及许多其它重要进展。

虽然在本次年度报告的所有研究成果都是重要的,但它似乎常常以是否为其对病人的护理带来巨大影响,或者其开拓性的科学,或者其跨领域为标准选择到一个出类拔萃的成果。所以,随着临床癌症研究进程进入第二个十年,我们重点突出了一年的杰出成就的一个新特性:年度ASCO的进程。

2015年,年度ASCO的进展是治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的转变。

CLL是最常见的成人白血病,它严重影响老年人。然而,直到过去的一年,很多没有治疗方案的老年患者,因为现有的治疗而造成了严重的,甚至危及生命的情况,对于那些年老体弱产生负面影响或有其他严重的健康问题。但2014年带来了令人惊叹的可能性,四款新的药物,对患者来说都是更简单有效的。这些疗法填补了国内主要的尚未满足的需求,为那些初诊或顽固的病的患者提供了比以往任何时候都长的治疗和缓解期。

这个进程也说明了癌症治疗的重要性。价值是ASCO的主要焦点,因为临床效益,毒性和成本都必须被考虑到共享的决策以确定对患者的最佳治疗方案。ASCO正在开发一个医生指导的工具,可以帮助患者评估新的治疗方案,如本报告中重点提到的。

今年报告的另一个大的变化是,临床研究进展按主题排序,而不是由疾病领域排序。而每个部分主题中,报告不仅强调最新进展,同时也强调了新的趋势。

临床肿瘤进展也继续强调联邦政府资助癌症研究的独特和重要的作用。在本年度的报告中,几乎三分之一的研究是由联邦研究经费的支持。一个专题研究,揭示了以往男性晚期前列腺癌中观察到的最大的生存所得之一。另一个报告则发现了一个简单,经济实惠的新方式,以保留早期乳腺癌患病妇女的生育能力,而其他则有助于对于像脑癌这种难以治疗的疾病提供新的治疗方法。近40年来,美国国家癌症研究所资助更多像这样的临床研究,回答了可能被忽略的癌症治疗的关键问题。

尽管取得了这些成就,在研究的联邦投资停滞在过去的10年里,还是导致了美国国立卫生研究院的购买力产生了23%的损失。具体来说,这意味着有前途的研究会没有着落,新的研究正在缩减,更少的患者有参与临床试验的机会,并且对癌症的未来有意义的进展可能会难以实现,除非我们国家重申其抗癌承诺。

包括像ASCOCancerLinQ这种项目在医疗信息技术(IT)的进展,有助于克服这些挑战。这种技术将使我们能够捕获数据,并从每一个病人身上学习,最终帮助使临床试验变的更快,更明智。

正如任何重大的纪念日一样,都提醒我们,历史以我们所取得的成就为准则评判我们。在肿瘤学,临床癌症进展记录了十年来的骄人研究进展,在一起进步基础上随着时间的推移而继续进步。现在是增加我们国家的投资,以确保我们可以在这些进展的基础上更进一步的时候了。

Peter Paul Yu, MD, FACP, FASCO

President

American Society of Clinical Oncology

2      内容摘要

临床癌症研究已经取得了巨大的收获,为每年超过五十万被诊断出患有这种疾病的美国人的更长的生存时间和更好的生活质量做出了贡献。在预防癌症方面的长足进步也进一步降低了患病的风险。癌症死亡率在美国从1991年(215.1/10万人)至2010年(171.8/10万人)已经从峰值下降了20%。现在,在美国有记录癌症幸存者人数是1450万。

现在,在该研究进行的第10年,一个美国临床肿瘤学协会(ASCO)的报告,“2015年临床癌症研究的进程:对防癌研究进程情况的年度报告”,首次确定了ASCO的年度进程。这个特别而值得被纪念的被发表的报告中还包括其他的内容,其中包括:回顾这十年,最大的变化在于癌症的治疗手段;通过这十年,可以预见到未来十年癌症治疗的成形趋势;以及一系列特殊的研究也突出了治疗罕见癌症令人兴奋的新线索。

根据这一报告的惯例,我们对提高癌症预防,治疗和护理能产生最大影响的立场上对前一年的临床进展进行了探索。以下是一些令人兴奋的趋势和发展的总结。

2.1过去一年:慢性淋巴细胞白血病的治疗收获

在短短一年多的时间,治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL),成人白血病中最常见的形式,是通过四个新的被认可的治疗方案转化的。所有的新的治疗方法比现有的治疗方法更容易被接受,使得治疗可能比以往任何时候更迫切需要新的,毒性较低的选择,尤其是对占CLL患者中绝大多数的老年患者来说。

由于先前未经治疗而无法容忍标准白血病治疗的不良作用的病人,这两个不同的免疫治疗的药物,obinutuzumabofatumumab,与标准化疗氮芥组合,能延缓疾病的恶化时间约为一年。

对于先前已经接受CLL治疗,现在已经对标准治疗和复发产生抵抗心理的患者来说也有好消息。新的靶向药物,ibrutinibidelalisib,通过阻断不同的分子通路来控制白血病的恶化,是对这些患者最有效的治疗手段。根据惊人的早期临床试验结果,这些药物有转化CLL疗法,可能省去了化疗步奏的潜力,而CLL疗法的不良影响对于大多数老年患者来说是难以接受的。

2.2 针对免疫系统和癌细胞,精密医学研究带来新的疗法

曾经一个遥远的目标,精密药物,通过匹配患者的遗传组成和他或她的肿瘤的治疗方法,是可以用于今天许多癌症患者的共同方案。精密药可以有更好的治疗效果,并与其他方法,比如化疗相比,副作用较少。这一新的事实是几十年的癌症生物学专业研究的成果。

今年1月至201410月,美国食品和药物管理局(FDA)批准的七个新药物的靶要么是癌细胞表面或内部的癌症驱动蛋白,要么是免疫系统的分子。先前批准的药品四个新的用途也被批准。新的审批给难以治疗的黑色素瘤和肺,胃,血,子宫颈癌患者带来了希望。

2.3基因的发现为癌症预防和治疗提供了新的信息

现代高通量技术为分析获得触发和维持肿瘤生长的遗传因素而对肿瘤有更深入的了解提供了丰富的分子信息。这个不断增长的知识使对病人的护理在许多不同的方面都取得了进步 ,从指导对个别患者的每天的治疗方案到指导新的药物的发展方向。

最近的两项研究带来了有趣的新见解,这可能在未来对癌症的预防和治疗产生影响。在第一项研究中,研究人员能够将已知的癌症触发器,如烟草和太阳晒黑,同遗传改变或肿瘤组织中的突变特征的特定集合联系起来。在另一项研究中,类似的突变特征有时在完全不同类型的癌症中被发现。这一发现表明,治疗癌症更依赖于针对突变的肿瘤而不是癌症产生的器官。例如,这可能意味着膀胱癌患者具有在肺癌中找到一个特定的突变特征应更被视为肺癌患者,而不是其它膀胱癌患者。这可能使癌症治疗方法得到拓展,但需要更多的研究来证实这一有趣的可能性。

1.抗癌治疗的FDA认证:20141月至10

通用名               商品名               功能主治                           药物靶标       批准日期

新批准的代理商

Ofatumumab                  Arzerra           与苯丁酸氮芥组合,初治CLL                            CD20     2014417

Ramucirumab                 Cyramza                  晚期胃癌或GEJ腺癌不能手术切除或        VEGFR2    2014421

                                        化疗后已转移

Siltuximab                     Sylvant                            MCD                                                          IL-6      2014423

Ceritinib                        Zykadia                 ALK阳性,转移性非小细胞肺癌                          ALK     2014429

Belinostat                      Beleodaq        复发性或难治性PTCL                                            HDAC    201473

Idelalisib                       Zydelig                复发CLL,与利妥昔单抗联合                                 PI3K[1]   2014723

Pembrolizumab              Keytruda              不能切除或转移性黑素瘤和易普利姆               PD-1      201494

                                    玛的疾病进展,如果BRAF V600突变是                                           

                                    积极的,进展则在BRAF抑制剂之后。

现有代理的新用途

Trametinib    Mekinist Tafinlar  不能手术切除或转移性黑色素瘤与BRAF  MEKBRAF     2014110

dabrafenib组合                          V600EV600K突变                  

Ibrutinib          Imbruvica                     CLL                         BTK           2014212

巯基嘌呤                   Purixan               作为组合方案一部分的ALL口服混悬液       N/A           2014428

贝伐单抗静脉            阿瓦斯丁            转移性宫颈癌,结合紫杉醇,顺铂或紫       VEGF         2014814

注入                                   杉醇和拓扑替康

 

2.4 美国临床肿瘤学会呼吁联邦政府增加在医学研究创新上的投资

美国临床肿瘤学会2013-2014的主席、美国内科医师协会的总经理Clifford A. Hudis将证明提交给美国参议院拨款委员会,希望国会增加医学研究的远期投资。联邦用于医学研究的资金是用来研究私营企业不愿意研究的话题,例如对比已经批准的药品、提高病人护理的质量和价值以及癌症筛选和预防策略。

同时,国家卫生研究所还需要承担了高风险、高回报的研究,这种研究的早期阶段无法由企业来完成。这往往是开创性的工作,多次由私企接手,并且转化成能救命的治疗和经济增长。

国家卫生研究所的研究投资的重要结果是它成为了许多地方经济的驱动因素。国家卫生研究所资金的80%遍布整个美国,据估计国家卫生研究所的每一美元资金都产生了2.21美元花在我们社区的工作和商业上。

在国内,临床研究的联邦资金减少,复杂研究的资金日益增加,限制了创新机会年轻临床研究者这将会严重损害到国家临床研究事业。由于发展机会和铅试验的减少以及由制度压力造成的研究经费和临床收入的持续增长,年轻的研究者可能会离开研究领域或者去其他国家寻找研究的机会。这不仅威胁到了癌症的进展,也削弱了美国科学人员的队伍。

因为我们着面对难以置信的科学机遇同时这个机遇又面临巨大威胁,为了保护创新,美国临床肿瘤学会敦促委员会在2015财政年给国家卫生研究所、美国癌症研究所和美国食品药品监督管理局提供必要的投资。我们特别为2015年财政拨款提供了以下建议:

国家卫生研究所(NIH):32,000,000 美元

国家癌症研究所(NCI):5,260,000 美元

美国食品药品监督管理局:2,784,000 美元

来源:ASCO在行动,http://www.asco.org/advocacy/asco-president-hudis-urges-congress-invest-medicalresearch

2.5 加入我们:促进联邦政府资助的研究

ASCO致力于倡导通过对国家卫生研究所提供投资持续地对医药研究投资,已经有稳定的突破,帮助癌症病人提高存活率和生活质量四十多年。为了提高联邦政府支持研究的回报意识,ASCO设计了一个徽章用来表明和公布该研究已经接受联邦的资助。

关于使用徽章的更多信息,访问www.asco.org/NIHfunding

最近的两项研究有了新的有趣的见解。这可能会对未来癌症的治疗和预防产生影响。在第一项研究中,研究人员能够连接所谓的癌症触发器,如烟草和日光浴,特定基因组的改变或肿瘤组织中特性的突变。在另一项研究中,偶尔发现类似发生突变的特征在完全不同类型的癌症中。这一发现表明,与癌症产生的器官相比,癌症的治疗更取决于突变的肿瘤。例如,这意味着能找到肺癌突变特征的膀胱癌患者应该像肺癌患者一样治疗,而不是像其他膀胱癌患者一样。这可能可以广泛应用于癌症的治疗方法中,但是还需要更多的研究来验证这一有趣的可能。

2.6联邦研究经费回答癌症护理的关键问题

联邦在临床肿瘤研究上的投资使这个报告及以前报告中的许多进展成为可能。其实,今年报告中的三分之一的进展全部或部分由来源于美国国家研究院和国家癌症研究所的联邦资金资助。一些最令人震惊的发现:

l        在标准晚期前列腺癌加入通用化疗产生了在这种疾病中从未见过的最好的疗效之一。

l        在标准化疗中加入通用的、低成本的通用治疗有助于患有乳腺癌年轻妇女在接受化疗后保持生育能力并延长寿命。

l        将标准的放疗与化疗结合能增加有低级别胶质瘤的脑癌患者的寿命。

l        用识别的方法能使利益最大化并且能减少潜在的低剂量计算机断层扫描(CT)肺癌筛查的风险。

l        新的分子靶向药物有助于帮助克服肺癌治疗的耐药性。

但是,即使这一成功的记录,未来美国联邦癌症研究企业仍然面临着必须由决策者来解决严峻的挑战,与癌症研究领域一起,在未来十年,持续研究癌症的步伐,甚至加速(图1)。

2.7 关于《临床癌症进展》

ASCO制作的年度报告,目前已经进入第十个年头,这些报告记录了癌症临床研究上的重大进展和该领域的新趋势。通过回顾每年临床癌症研究和护理的重大进展,《临床癌症进展》作为概括为实现对抗癌症的公开进度。整体而言,这份文件说明了科学的当前状态并设想癌症研究的未来发展方向。

《临床癌症进展》的内容是通过同行审查程序,在由18个人组成的编辑委员会(包括各种肿瘤亚型的肿瘤学专家)的指导下完成的。编辑们回顾发表在同行审核的科学和医学期刊上的研究和在重要科学会议上提出超过一年(2013年十月到2014年九月)的研究。这个报告审查的研究包含了各个方面的临床研究学科:预防,检查,治疗,患者和幸存者护理,肿瘤生物学。

2.8 关于ASCO

ASCO是世界级的专业肿瘤学会,致力于通过研究、教育、预防以及高品质的病人护理攻克癌症。ASCO是唯一一个包含所有肿瘤亚学科的组织,十分独特,ASCO的成员可以和来自世界各地、不同学科的同事一起发展自己的专业和个人特长。ASCO在一百多个国家中有超过35000个成员,ASCO在教育、政策、临床研究的开拓以及最重要的癌症病人的护理上,都提供最优质的资源。ASCO的信息和资源,访问www.asco.org。癌症病人、护理人员的信息以及其他更多的信息可访问www.cancer.net

3 一年的进展

3.1 慢性淋巴细胞性白血病(CLL)治疗的收获

不过一年时间,《癌症研究》带来了四个新的治疗方案,填补了慢性淋巴细胞性白血病(成人白血病常见形式)患者治疗的重大需求。新的方法——包括靶向药物和免疫疗法——能够稳定地显著提高存活率以及许多此类白血病患者的生活质量。

2014年,白血病和淋巴瘤学会估计美国有15700的人诊断出有CLL,大部分是老人(平均诊断年龄70岁)。到201011日,估计有119386的人与CLL共同生活或处于缓解期。

CLL是一种疾病,其中B淋巴细胞(一种白细胞)生长异常并且在体内积聚。与其他白血病相比,CLL的增长速度通常较慢,存活范围从约1年到超过20年至30年。

CLL的治疗取决于阶段,风险状况以及病人的整体健康状况。虽然治疗往往是有效的,但是没有治愈白血病标准的治疗。治疗的目标是长期缓解。由于大约一半的患者CLL发展缓慢,可以推荐他们主动监测(观察等待)。对于有症状或血液指标恶化的患者,推荐及时治疗。治疗包括化疗、靶向药物和骨髓移植术。虽然这些治疗可以有效地控制病情,但是许多患者不能耐受目前毒性大的治疗方法所产生的不利影响。这些患者迫切需要新的治疗方法。

CLL的标准治疗方法是将化疗(氟达拉滨/环磷酰胺)和免疫疗法(利妥昔单抗),目的是实现长期缓解。虽然这种疗法高度有效,但是由于严重的副作用,大部分老年人无法承受。

2013-2014年批准了四个新的治疗方法,与标准治疗方法相比,这四种方法的副作用更少,并且对于初诊白血病患者以及复发性或治疗耐受性的患者很有效。

3.1.1 对初诊CLL患者的两个有效治疗方案

初诊患者,没有接受过CLL治疗,有两种效果远超现有药物的治疗方法可供选择,平均可以延长整整一年病情进展的时间。两种药物都是免疫治疗。

201311月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了obinutuzumab,与传统的CLL化疗药物苯丁酸氮芥结合使用,治疗未经治疗的CLL患者。

Obinutuzumab是一种免疫治疗药物,帮助某些免疫系统的细胞攻击癌细胞。批准是基于365例患者临床试验,试验表明Obinutuzumab苯丁酸氮芥结合使用的效果比单独使用苯丁酸氮芥要好(苯丁酸氮芥作为标准治疗已经几十年了,最近将它与利妥昔单抗组合使用)。这项研究集中于患者和医疗条件,由于安全问题排除了标准化疗和免疫疗法。新的治疗方法把疾病恶化的时间平均增加了一倍以上,从11个月到23个月。在研究的第二阶段中,obinutuzumab-氮芥组合物与苯丁酸氮芥-利妥昔单抗组合作为一线治疗相比。又一次,用obinutuzumab组合治疗的患者经历了更长的时间疾病才恶化(27个月vs. 11个月)。Obinutuzumab代表CLL(慢性淋巴细胞白血病)患者一个重要的新的一线治疗方案。这是第一次用药物治疗的突破性指定接收FDA的批准。这一突破疗法设计是对严重的疾病或危及生命的状况现有四个快速审查程序之一。如果一种药物被指定为突破口疗法,FDA将加快此类药物的开发和审查,帮助患者获得更快有希望的新疗法。

此后不久,美国FDA批准了第二个抗体药物,ofatumumab(奥法木单抗),还结合使用苯丁酸氮芥。这种药物被批准,因为遇到了严重的不利影响的风险,患者未经CLL治疗,那根据年龄或合并症,以标准、氟达拉滨为基础的化疗方法被认为是不恰当的。

ofatumumab的工作原理是由免疫系统标记破坏的白血病细胞。当药物连接一个蛋白B细胞也称为CD20,这使他们更容易受到免疫系统的攻击。

同样ofatumumab获得了突破性的疗法名称;它先前已批准用于CLL(慢性淋巴细胞白血病)患者,抵抗标准化疗。最近ofatumumabfor一线治疗的批准是基于一项约450名患者临床试验,显示出ofatumumab和苯丁酸氮芥的组合明显优于单药苯丁酸氮芥;收到的组合的患者平均疾病进展时间为22.4个月,只收到苯丁酸氮芥患者为13.1个月。

3.1.2 抗癌基金会

抗癌基金会为了预防、治疗和治愈所有类型的癌症创建于世界最早的癌症医疗协会ASCO(美国临床肿瘤学会)。面对从癌症恐惧中解脱的世界眼光,基金会通过建立基金突破癌症研究,与世界各地的患者和医生分享前沿知识,提高保健和获得医疗质量,增强战胜这种疾病所有是癌症的接触者。

超过30年,多于8900万美元的资金通过抗癌基金会的资助和奖励计划,提供支持临床和转化科学家各阶段的职业生涯,在全球各地工作,通过解决肿瘤,从预防的全谱生存和最终的生活护理。基金会的资助帮助研究人员开展成功的事业并作出有利于癌症病人的发现。很多特色在今年的临床肿瘤进展报告研究分别由在肿瘤研究过去的基础继续自己的职业生涯资助者,致力于改善患有癌症的人的生活。

临床癌症进展2015ASCO对防癌进展年度报告还资助部分由抗癌基金会的使命捐赠基金。


3.1.3 用于治疗复发和难治性白血病提供新替代化疗的两种药物

新疗法也成为患者的选择,那些至少已经收到一个事先的治疗,其病情已经恶化或回旋的病人。该疗法主要针对的是未满足的临床需求,提供希望给以前有选择有限的患者。这两个新的治疗方法是是非常有效的靶向治疗,他们承诺转变CLL护理,提供放弃难以耐受化疗的可能性。

20142月,美国FDA加速授予批准新的靶向药物的CLLibrutinib Ibrutinib是激酶抑制剂,其阻断布鲁顿的酪氨酸激酶,它允许淋巴样细胞生长和分裂的关键蛋白质。

在充分认可的基础上,从临床试验的早期结果发现ibrutinib优于的ofatumumab2009年批准的标准治疗复发CLL)于20147月被授予,提高响应率,疾病进展时间,并为患者的总生存期。在随访12个月90%的患者的ibrutinib组还活着,与ofatumumab组患者的81%相比。同样重要的是,该疗法病人的耐受性良好,引起极少严重的不良影响。

此外,美国食品药品管理局批准ibrutinib用于治疗慢性淋巴细胞白血病具有遗传改变称为17p缺失,其与预后不良及耐标准化疗和免疫治疗方法相关的处理。

ibrutinib的批准是一个为CLL的总体治疗重大的进步,特别是对以前有几个选项,包括高风险小群1PS和往往不是候选人有标准密集化疗的病的患者老年人。据预测,鉴于作为独立疗法的引人注目的ibrutinib的活性,ibrutinib与其它药物的组合可最终避免标准化疗需要,即使在第一线CLL中的设置(即,对于新诊断的,先前未经治疗的患者)。

另外7月,FDA批准了另一项靶向药物,idelalisib,三类血癌,包括结合使用利妥昔单抗,因为其他现有的医疗条件用于治疗复发CLL,其中利妥昔单抗治疗或单独标准化疗是不恰当。批准是基于更早的停止临床试验,当它表明,idelalisib和利妥昔单抗联合比安慰剂加利妥昔单抗更有效的。初步结果表明,idelalisib联合治疗的患者生活在平均10.7个月与近5.5个月,有安慰剂加利妥昔单抗联合治疗的参与者相比没有疾病恶化。Idelalisib还曾快得令人难以置信,显示在一些患者在少于1周的好处。

Idelalisib是一个首创新药口服药物阻断一种称为PI3K,它在存活,生长,细胞和B细胞的扩散作用中扮演角色。一些正在进行的临床试验正在调查idelalisib在各种设置其它试剂的结合,包括一线治疗CLL

总之,这些新批准的治疗方法表明了对困难和常见类型的白血病以及对慢性淋巴细胞白血病患者目前有效性和耐受性新选择的研究进展。依鲁替尼和类似有针对性的治疗剂,如idelalisib,有改变慢性淋巴细胞白血病治疗的潜力。正在进行的研究将会显示是否将这些代理公司纳入到第一线治疗设置,将最终消除慢性淋巴细胞白血病化疗的的必要性。

4 预防和筛选的研究进展

据估计,现在出生的每两人中将有一人在他或她的一生中被诊断出癌症。在美国,所有死亡的四分之一都是与癌症有关的。尽管医疗有巨大的进步,避免癌症仍是针对这种疾病最好的武器。

人们可以通过改变他们的生活方式(经常运动,保持健康重量,有均衡的饮食),并避免已知会导致癌症的事情,如吸烟和暴露于紫外线可以大大减少患癌风险。

越来越多的研究证据表明,超重或肥胖会增加一个人患多种类型癌症的风险,并且也会使治疗更加困难以及导致更糟的诊断结果。肥胖已快速超过烟草成为预防癌症的主要手段。每年多达84000的癌症诊断都归因于肥胖,与癌症相关的死亡人数的五分之一与肥胖或超重有关。如果当前的肥胖趋势继续下去,估计到2030年可能会增加500000例癌症患者9。好消息是,科学家们开始解了肥胖与癌症之间潜在的生物学因素关联。最终目标是把这方面的知识结合到健康的生活方式中,减少肥胖对国家癌症负担的影响。

已经向人们推荐的某些药物会存在增加患某些类型癌症的风险,比如乳腺癌和卵巢癌。从正在进行的研究的初步结果指向有前途的新途径防止之间的绝经后的乳腺癌发展高危孕妇。一个正在进行的研究的初步结果发现了一个有前途的新方法,这个方法可以防止绝经后高风险的妇女发展为乳腺癌的。

减少癌症死亡的另一个重要的策略是筛选,这可以发现癌前疾病或癌症的早期阶段,大大增加了成功治疗的机会和更长的生存时间。

通常在美国进行几种癌症筛选实验:乳腺摄影(对乳腺癌)、结肠镜检查(用于结肠癌和直肠癌),乳头和人类乳头瘤病毒(HPV)测试(用于宫颈癌)。在2013年,美国预防服务任务部门(USPSTF)赞同对当前和先前的重度吸烟者进行年度低剂量CT肺癌筛选。在2014年,工作小组公布了一套关于这项筛选的正式建议。此外,最新的研究将有助于改善低剂量CT肺癌筛选的效果以及通过识别筛查的总体情况来减少潜在危害,并且有助于找出减少假阳性筛选结果的方法。

癌症预防和筛选的其他研究进展请参阅附录表A1(仅限在线)

病人的生活质量大大改善了。这值得庆祝,但我们不能休息。据估计在今年有160万美国人将被诊断为癌症。不断增加、老化和更多的超重人口将使癌症在2030年可能成为死亡的主要原因。众议员迈克尔•菲茨帕特里克(R型纤溶酶原激活剂;美国众议院在201458 日的特别订单,为美国临床肿瘤学会成立五十周年祝贺)

4.1 激素药物使绝经后的乳腺癌的风险减半

过去的一年为已完成更年期和患乳腺癌的风险增加妇女的癌症预防带来了新的重要选择。根据来自大约4000名高危妇女的初始结果,一种称作阿那曲唑的激素药丸在五年多的时间内几乎降低了乳腺癌50%的风险;只有2%的妇女在阿那曲唑小组患上了乳腺癌,与此相比,空白对照组患乳腺癌的女性为4%

该项研究的参与者基于下列因素判断患乳腺癌高风险性:高乳房密度、乳腺癌家族史和个人乳房疾病史。虽然不同的临床试验结果相比比较困难,即使不优于其它乳腺癌癌症预防药物,如他莫昔芬、雷洛昔芬和依西美坦等,但阿那曲唑似乎仍起作用。

阿那曲唑的副作用是它的无害的整体,以及超过三分之二的建议使用5年的女性仍然在进行治疗。与空白试剂剂相比,虽然关节、肌肉疼痛和潮热/盗汗的病人人数有所增加,但阿那曲唑不会增加心脏病发作或骨折的风险。此外,服用他莫昔芬的妇女特别关心的两个不良后果血凝块和子宫内膜癌阿那曲唑与空白剂相比并没有增加。

阿那曲唑已经通过刺激雌激素治疗乳腺癌,但它还没有被美国FDA批准用于治疗乳腺癌预防。和依西美坦一样,阿那曲唑也属于芳香酶抑制剂一类的药物,它可以阻止酶产生雌激素。芳香化酶抑制剂主要用于绝经后的妇女,因为它们的使用要求妇女有低水平的雌激(然而,最近一项研究表明,当与卵巢结合抑制后,芳香化酶抑制剂也可以减少绝经前期妇女术后乳腺癌复发的风险)。他莫昔芬和雷洛昔芬目前只有这两种药物获得FDA预防乳腺癌批准可用于绝经前和绝经后的妇女。它们通过阻断雌激素附着在乳腺癌细胞上来起作用。

研究者们将继续观察本研究中的妇女,监测药物长期的副作用,并确定患乳腺癌的风险减半是否是因为停止服用这种药物后阿那曲唑依然存在的缘故。后续还将揭示乳腺癌诊断的减少是否会将转化为乳腺癌死亡的减少。

4.1 广泛实施低剂量CT肺癌筛选的一步

肺癌是世界上所有与癌症相关的死亡的主要原因。导致这个结果的理由之一便是只有 25%的患者被诊断出患有可手术治愈的早期阶段疾病。早期诊断是减少肺癌死亡率的重要策略。由于吸烟会增加20倍患肺癌的风险,即使一个人在停止吸烟几年后依旧存在,所以吸烟者是肺癌筛选项目的首要焦点。在2014年,USPSTF发布了第一份关于低剂量CT肺癌筛选的正式建议,与胸部X射线相比,防止了20%的肺癌死亡。最近的几项研究表明了这些筛选的好处与风险,包括假阳性结果的风险和肺癌筛选和不断增高的戒烟率之间的关联。

4.1.1第一份正式建议

2014年的三月,USPSTF发布了关于肺癌筛选的正式建议,敦促那些55岁到80岁中有30年烟龄(例如,一个人在30年内每天一包烟或在15年内每天两包烟)的和现在正在吸烟或者戒烟不超过15年的人每年做一次肺癌筛选。建议那些已经15年没有抽烟的人,以及那些患上某些会大幅度减少寿命的健康问题的人,亦或有能力或意愿去做有效的肺部手术的人停止筛选。

这些建议是保障低剂量CT肺癌筛选在美国的广泛推广和医疗保险覆盖的重要的一步,这会对降低肺癌死亡产生重大的影响。

4.1.2 新研究权衡筛选的利弊

2011年,研究人员报道了来自NLST的结论,结果表明低剂量CT筛选防止了320人筛选的死亡,但是假阳性率很高,筛选检测异常情况中的96%表示良性病变(非肺癌)。由于这具有里程碑式的研究,研究员已经在筛选的利弊中更进一步。这项研究在了解未来的全国性肺癌筛选的设计和实施中是至关重要的。

另一项由联邦政府资助的研究探讨了根据肺癌死亡风险,NLST的低剂量CT筛选利弊是否不同(这些研究由美国国立卫生研究员资助)。研究表明,肺癌死亡中最高风险因素中的60%,如年龄、体重指数、肺癌家族史、烟龄、戒烟年份和肺气肿诊断等因素,占筛选防止肺癌死亡的大多数(88%)。与此相反的是,肺癌死亡中最低风险的因素仅占防止死亡数的1%。这些数据支持了改善肺癌筛选标准来标明最高风险人群,即那些能够从肺癌筛选中获益最大的人。

在另一项开发筛选利弊的统计模型的研究中,证实了低剂量CT肺癌筛选的综合效益(本研究由美国国立卫生研究员资助)。这个模型预测每100000经过筛选的人中497例死亡能够避免,共增加了5250年的寿命。一半的肺癌将会在早期、可治疗的阶段被检测出来。然而,研究者也指出与扫描相关的重要的风险,包括67550次假阳性测试,910例良性异常情况的活组织检查或手术,和190例过度诊断的肺癌(肿瘤可能在人的一生中都不会引起任何症状)。假阳性结果和过度诊断是癌症检测的重要潜在危害,这时因为它们会增加病人的焦虑并且会增加额外测试的费用。

最近的一项研究通过开发一种新的用于肺癌的血液检测,来讨论假阳性结论所引发的问题(本研究部分由美国国立卫生研究员资助)。实验检测是无侵害的,只需要一份血液样品,而不是一个潜在的痛苦和危险的活检。通过分析人血液中一种叫做微RNA的小分子物质,医师可以确定在扫描中发现的异常是真正的肺癌。在一个大的效度研究中,微RNA检测和低剂量CT的结合可以将假阳性检测率降低五倍(从19.4%3.7%)。

肺癌筛选能够提高戒烟率。肺癌筛选项目的另一项重要的好处就是在戒烟上显现出来的可能的积极影响。NLST的研究者发现,戒烟与在上一年筛选中异常情况的严重情况有密切联系;如果筛选检测出与以前筛选相比产生新的或变化的,可能暗示是肺癌的异常情况,病人就有可能戒烟。如果筛选表明异常情况可能不是肺癌,则病人极有可能放弃戒烟(本研究部分由美国国立卫生研究员资助)。戒烟率的差异会在上次筛选后的五年内继续存在。

USPSTF的辅助建议和干预通过肺癌筛选所有人的戒烟过程。整合包括肺癌筛选项目在内的戒烟项目可能更进一步减少与吸烟相关的死亡。

5 治疗进展

过去的一年里,在治疗有关常见和稀有癌症上取得了显著的进步,患者活得更久并且生活质量得到改善。靶向治疗的研究进展到以前没有有效的治疗方法,这是令人兴奋的免疫治疗研究进展有的研究领域直到最近几年收效甚微。此外,结合不同类型治疗的战略在两个大规模政府资助的研究中取得了良好的效果;化疗药物与标准激素治疗的结合最大限度地提高了前列腺癌晚期患者的寿命,并且将放疗加入化疗中,延长患神经胶质瘤患者五年的寿命。

在癌症治疗领域的其他显著进步,请参考附录表A1(仅限在线)。

5.1 治疗存在于脑和前列腺中癌症的结合方法延伸

结合治疗,即多种药物或不同类型的治疗方法的结合,在对抗多种类型的癌症中已经显示巨大的作用。然而,由于每种疗法增加了不良影响,所以每种结合利弊的平衡,必须在临床试验中得到评估。研究者最近报道了两种不同结合疗法在治疗脑和前列腺癌症病人取得的显著成绩。

5.1.1 化疗和放疗结合使用使低级神经胶质瘤患者的生存时间延长了五年

    肿瘤在过去的30年里,放射治疗一直是标准的一线治疗患者的低级别胶质瘤的方法。神经胶质瘤是一种肿瘤生长的神经胶质细胞,从一个神经胶质细胞在大脑中的细胞的支持。甲胶质瘤被赋予一个等级,这是多少肿瘤类似于正常脑组织的量度。低等级(等级2)神经胶质瘤生长缓慢。它占所有脑肿瘤的3

    最近,一个由联邦政府资助的250例神经胶质瘤研究(2级星形细胞瘤,少突星形细胞瘤或少突)表明,添加化疗放疗了大约5.5年与单纯放疗(本研究是由来自美国国立卫生研究院的资助)相比,可以延长患者的生存期。平均而言,采用单纯放疗治疗的患者存活7.8年,接受放射治疗以及与特定的化疗药物PCV(甲基苄肼,洛莫司汀和长春新碱)治疗可以生存13.3年。与单纯放疗相比,联合治疗也导致了10年的延误病情恶化,有4年的拖延。

在这项研究之前,,使用化疗作为前期治疗低级别胶质瘤一直因为缺乏稳健的临床试验证据显示在疾病过程中的任何一点,化疗益处,例如患者争议。基于在此研究中观察到的显着生存的改善,PCV化疗和放疗的组合将有可能成为对于患者低级别胶质瘤的标准治疗方法。

然而,需要更多的研究,以确定哪些亚组患者从中受益最大的除了化疗。由于本研究开始超过15年前,化疗药物替莫唑胺已经在很大程度上取代PCV化疗更先进的脑胶质瘤的治疗。未来的研究将不得不应对替莫唑胺在低级别胶质瘤中的作用

5.1.2 一线化疗方案增加的标准的激素疗法提高男性晚期前列腺癌的生存率

    从历史上看,化疗后才会启动尽管ADT疾病恶化。但是,从联邦政府资助的新确诊转移性前列腺癌的早期研究发现表明,早期开始化疗能显着改善的结果(这研究是由来自美国国立卫生研究院的资助)。这项研究,其中包括790男性激素敏感的疾病,发现男性居住平均高10个月的时间,如果在治疗的第一线与ADT联合化疗,而不是单纯ADT设置。

这个关键的研究是第一个确定一个战略,延长生存新诊断转移性前列腺癌。早期化疗固有的好处在于这样的组合治疗是一个新的标准的选择,至少对于患有多种疾病的人而言,都适合化疗。

5.2 靶向治疗

靶向治疗是针对特定的分子中或上的癌细胞,或在肿瘤的周围环境的处理。这种方法块阻碍癌细胞的生长和扩散,限制其对健康细胞的损害。

5.2.1 在肺癌治疗克服阻力的新希望

仅仅在美国,每年死于肺癌人超过15万,占所有癌症死亡人数近三分之一。我们不断扩大肺癌生物学的理解就是通过稳步开辟,开发治疗的难以治疗类型的肺癌的新途径。

靶向治疗是现在是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的标准,其中,肺癌的最常见的类型。厄洛替尼和阿法替尼被推荐作为一线治疗患者窝藏突变的表皮生长因子受体(EGFR)基因(在10%的发现的白色15%和亚NSCLC患者的40%),可挫替尼被推荐用于患者罕见的变性的ALK基因(目前在NSCLC患者约5%)。这三种药物最初都有效,有近三分之二的患者经历肿瘤缩小;然而,所有的患者最终发展抗性的有针对性的治疗。大约一半的患者,癌症再次开始增长,通常在一年之内。这些患者中的新的治疗方法急需。新希望近期又引进了专门针对患者的抗EGFR现有设计了两个实验EGFR药物,并批准第一有效药物的患者难以治疗形式的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的肺癌癌症。

为了克服EGFR抑制剂耐药性。在最近几年,科学家已经开始解开靶向治疗抗性的原因,促使下一代药物特异性靶向耐药相关的基因突变的发展。现在已经知道,非小细胞肺癌隐藏突变的EGFR大约一半的患者发展额外EGFR突变,被称为T790M,这被认为是负责抗EGFR靶向治疗早期方法。但前景很好,从两个阶段的结果显示患有T790M突变的疾病初步EGFR靶向治疗后加重,其他的标准治疗方案的临床试验最近被提出。该研究中测试的实验药物AZD9291CO-1686,两者都是设计成特异性靶向T790M抗性突变。值得注意的是,大约有50%的患者T790M阳性患者伴有AZD9291,接近60%的人承受着co-1686肿瘤收缩。较长期的后续将继续看到,如果药物导致改善整体存活率。

重要的是,由于药物的AZD9291CO-1686设计为靶向EGFR突变,对正常表皮生长因子受体在体内,它们具有弱得多的作用,从而导致更少的衰弱不利影响,包括腹泻,皮疹和痤疮。

新的第二线治疗选项ALK阳性非小细胞肺癌。在20144月,美国FDA批准色瑞替尼,20ALK阳性的肺癌,尽管ALK靶向药物克唑替尼(批准2013年)的恶化,患者谁无法耐受克一种新的治疗。肿瘤与筛选突变取决于碱性蛋白质生长和生存。克唑替尼可以由8个至10个月的患者ALK阳性非小细胞肺癌,响应治疗延缓肿瘤生长,但大约三分之一的患者外来的基因异常有筛选,包括新基因的突变或基因的数量增加,使肿瘤产生耐克唑替尼。

色瑞替尼是根据FDA的加速审批程序,它提供了有前途的新药物早期病人获得,而药品生产企业开展验证性临床试验的批准。现有的实验室试验已经表明,色瑞替尼是20在阻断突变ALK蛋白比克唑替尼更有效。色瑞替尼的批准是基于涉及122ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的早期临床研究(此研究由美国国立卫生研究院提供资助的部分)。超过一半的NSCLC患者采取克唑替尼与色瑞替尼联连用初步治疗后已引起了恶化的肿瘤缩小,包括患者的ALK-耐药突变。该药物对早期没有接受过克错替尼治疗的病人也有效果。

综上所述,这些早期的研究结果证明,旨在克服阻力的途径的药物可以在患者的选择组,具有相当大的好处,这不仅包括延缓疾病进展而且还降低了不利影响。此研究的重要性延伸超出肺癌因为耐分子靶向治疗发生在所有类型的癌症。

如今,新的和创新的治疗方法已经开发这种改变意味着得到癌症的诊断。作为阑尾癌的幸存者,我可以证明这一点。2007年,我接受了一个叫做温热腹腔化疗的创新的治疗。超过一年的治疗结束,我跑我的第一个马拉松。三年后,我开始了我的第一次竞选国会议员,和七年后仍然无癌。在癌症治疗这样的进展给百万计的美国人癌症患者带来希望--代表者RothfusR-PA;美国众议院特别订购201458日,以纪念ASCO成立50周年)。

5.2.2 FDA批准第一次化疗耐药,治疗晚期胃癌

20144月,FDA批准ramucirumab为晚期胃癌或胃食管交界处腺癌,肿瘤位于在食道连接胃的区域形式的治疗。这标志着晚期胃癌期间或化疗后恶化的第一个FDA批准的治疗。晚期胃癌有几个选项进行治疗这种侵略性,经常对症癌症。

批准是基于证据的临床研究355,发现第一个病人生存十年来获得在此设置。与接受安慰剂的患者相比,治疗的患者使用ramucirumab存活时间较长(平均5.2 v 5.2个月)

Ramucirumab属于一个类称为血管生成抑制剂的抗癌药物,它通过阻断肿瘤的血液供应工作。因为肿瘤需要交付的营养血管的生长和扩散,抗血管治疗的目标是饿死肿瘤。

这项研究是第一个显示,血管生成抑制剂可以有效的作为一个独立的治疗胃肠道癌症。Ramucirumab和其他药物针对血管生成预计将带来实质性的改进的结果对这组病人在不久的将来。

5.2.3 Lenvatinib:难治性甲状腺癌的新选项

分化型甲状腺癌是最常见的类型的甲状腺癌。一般是可以治愈的手术和放射碘治疗(RAI),但是这种疾病5%15%的患者产生耐药性。根据400名患者的研究结果表明,目标药物lenvatinib可能成为一个新的、有效的治疗选择分化型甲状腺癌患者,抗RAI疗法。

研究表明,与接受安慰剂的患者相比,治疗的患者使用lenvatinib经历了大约15个月延迟疾病进展,平均和药物引起肿瘤萎缩大约有三分之二的病人。

Lenvatinib属于一个类的药物称为酪氨酸激酶抑制剂。这个药物在肿瘤细胞块不同的蛋白质,包括血管内皮生长因子受体(VEGFRs)1 – 3,纤维母细胞生长因子受体(FGFRs)1 – 4,血小板源生长因子受体(PDGFR)β装备,并且仓促,也正在探索治疗的肝、肺、肾和其他癌症。Lenvatinib只是第二个RAIresistant甲状腺癌患者积极治疗。索拉非尼,另一个有针对性的药物被批准为同一患者的治疗。

5.3 免疫疗法

免疫疗法是一种旨在促进人体的自然防御癌症的癌症治疗。它使用的材料由身体或在实验室改进目标或者恢复免疫系统的功能。有几种类型的免疫疗法,包括抗体、细胞免疫疗法,癌症疫苗。免疫疗法可以以不同的方式工作:通过阻止或减缓癌细胞的生长,阻止癌症扩散到身体的其他部位或帮助免疫系统增加其有效性在消除癌细胞通过增加免疫细胞的杀伤力还是萎靡不振的破坏癌细胞。

研究人员得到显著的效果与抗体和细胞免疫治疗方法,成功从减少25%的黑色素瘤复发手术后延迟先进肺癌进展9个月。此外,两个新的,先进的治疗导致了完全缓解急性淋巴细胞性白血病(ALL)在儿童和成人。

5.3.1 早期的黑色素瘤免疫治疗Ipilimumab降低复发风险

在过去的30年里,一年一度的黑色素瘤的发病率,最致命的皮肤癌,在美国增加了60%以上。研究人员已加大努力开发更有效的治疗方法。

免疫治疗作为一种新兴的突破方法,特别是对于晚期的黑色素瘤。 第一个免疫治疗药物,伊匹单抗,在2011年被美国食品和药物管理局批准了用于不能手术切除或在体内已经扩散到其他器官的黑色素肿瘤。伊匹单抗是连接到一个名为CTLA-4的肿瘤杀伤T细胞蛋白质的抗体。药物基本上由免疫系统释放,促使T细胞去攻击肿瘤细胞。

最近报道的临床试验结果表明,伊匹单抗也可以帮助患者黑色素瘤的早期阶段, 以防止疾病手术后复发。这项研究涉及了950III期黑色素瘤和高复发风险患者,表明伊匹单抗复发的相对风险降低了25%,而安慰剂。然而,治疗的副作用,包括结肠炎症、甲状腺和脑下垂体和皮疹是相当大的,大约有一半的参与者不得不停止治疗。

研究人员将继续观察患者在这项研究中,看看治疗改善长期生存。进一步的研究需要充分评估伊匹单抗益处和风险的平衡。

5.3.2 免疫治疗肺癌稳步进展

最近几年带来了一些迄今为止最有前途的研究—新的免疫疗法治疗肺癌的方法。新的靶向药物作用于被称作的免疫检查点蛋白,这种蛋白有控制免疫系统攻击并杀死癌细胞的能力。在多达三分之二治疗的病人中有强烈的反应。

当研究生人员发现打乱PD-1PD-L1之间的相互作用激活T细胞抗癌时PD-1/PD-L1成为一个重要的治疗目标。在包括肺癌的癌症中,药物阻止PD-1T细胞表面)或PD-L1(癌细胞表面)显示出很让人振奋的活性。从四个临床研究的早期结果提出了对非小细胞肺癌患者的治疗。

在第一个试验中,45位晚期非小细胞肺癌患者接受抗-PD-1抗体药物mk-3475作为一线药物治疗有将近一半的患者有治疗反应。治疗结果显示,平均治疗37周之后病情恶化并伴有严重的副作用。

另一项研究证实了研究者的猜想:药物靶向PD-1PD-L1的病人(肿瘤细胞有PD-L1)是最有效的。在之前治疗200名的肺癌患者显示,在肿瘤细胞中高水平的PD-L1与对MK-3475反应有关。23%的患者的肿瘤PD-L1为阳性,9%PD-L1为阴性。

第三个研究报告是另外一种PD-1靶向药物(nivolumab)用于20位非小细胞肺癌患者的结果。结果是值得注意的,nivolumab30%的患者有作用。PD-L1阳性肿瘤(至少5%的肿瘤细胞能检测到PD-L1)的反应率为67%,但是PD-L1阴性的患者没有反应或者PD-L1状态时未知的。用nivolumab治疗的PD-L1阳性肿瘤患者的癌症恶化平均推迟了36周。

第四个呈现的是抗-PD-L1抗体-MEDI4736的结果,据报道16%的非小细胞肺癌患者(以前治疗或未治疗的)肿瘤变小。在对20位患者的研究中,研究人员观察到在肿瘤中PD-L1水平反应率显著性差异。总的来说,与PD-L1阳性肿瘤的反应率为25%,在29位患者中只有3%PD-L1阴性肿瘤反应。

综上所述,这四个早期研究表明非小细胞患者使用PD-1PD-L1靶向药物进行一线治疗和后续治疗有一个明确且一致的相应。截至201410月,这些药物已被批准用于治疗肺癌,虽然MK-3475(pembrolizumab)获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。这个机构的研究表明,高水平的PD-L1患者更应该优先选择这些免疫治疗药物,因为他们受益最多。然而,在日常临床实践之前必须进一步验证PD-L1作为PD-1/PD-L1疗法的预测响应。

5.3.3 T细胞靶向肿瘤疗法:复发白血病早期病症的一个突破

最常见的是,在癌症细胞对化疗产生抗药性之后,全部的B细胞对治疗的作用是有限的。即使用造血干细胞移植强化治疗,长期的存活率还是很低。

一种新型的免疫疗法,被称为嵌合抗原改良受体(CAR)T细胞疗法,不仅为所有,也为慢性淋巴细胞白血病的治疗所看好。

CAR T细胞疗法是一次性的,不需要手术。第一步是从病人的身体中抽出血液,用仪器分离出T细胞,而血液重新回到静脉中。病人然后进行化疗,然而他或她的T细胞将在实验室重新编程。

从本质上说,科学家们设计和插入一个人造基因到每个T细胞。结果,T细胞或CAR T细胞被重新编排,开始制造蛋白质,去发现和链接到肿瘤细胞中的抗原分子。在实验室大量的培养CAR T细胞,然后注入到患者中不断的繁殖,从而使患者能继续生活和生长。当CAR T细胞依附到肿瘤上的特定抗原,他们就准备消除这些细胞。

从两个研究发现,CAR T细胞靶向B细胞CD-19抗原可能对治疗成人和儿童的复发性急性淋巴细胞白血病是最有效的。

在第一项研究中,16位复发性或者抗药性的B细胞急性淋巴细胞白血病患者接受一中被称作19-28z CAR T细胞治疗的新的CAR T细胞靶向CD19治疗方法。88%的患者病情得到缓解,包括费城染色体阳性的高危患者。值得注意的是,CAR T细胞注入710天之后开始对患者起作用。这些令人鼓舞结果保证了T细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病在临床试验的进一步研究。

2013年底,另一个研究小组报道了在复发性或抗治疗性的急性淋巴细胞白血病的儿童或成年人中用T细胞(CTL019)靶向不同的CD19治疗方法。这种方法类似于19-28z CAR T细胞疗法,但他涉及到一种不同的基因重组。初步的结果是有前途的;20位患者中有14位患者的病情得到完全缓解。20147CTL019得到FDA授予的突破性治疗称谓。这个称谓促进了CTL019额外的临床试验,突显了其成为一个拯救复发性或难治性急性淋巴细胞白血病患者性命的潜力,这些病人迫切需要新的治疗方案。

此时,通过临床试验的只有19-28z CAR CD19CTL019 CAR T细胞疗法。正在进行的研究探索CAR T细胞技术对各种癌症的作用。

现在,由于医学研究,我们现在又有智能药物,药物能攻击快速生长的癌细胞,而不攻击快速生长的健康细胞。从癌症研究,我们也知道只有当你退出或者因为缺乏资金而被迫退出时才是唯一的失败。现在很多的新药进入市场都是在过去20多年不同阶段发现的,因此去维持癌症的研究能产生有希望的新疗法,也能鼓励年轻人员留在这里不断研究。作为民主党和共和党的人,去认识到我们必须充分的投资美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所是我们的义务。----美国众议院代表布莱恩·希金斯(D-NY201458日美国众议院为了纪念ASCO成立50周年所做的特别说明)

5.4罕见癌症的进展

5.4.1 第一个可行的替代手术治疗一种罕见的和严重的关节疾病

来自两个小型研究的早期结果在癌症治疗方面提供了一个新的方向---靶向CSF-R1蛋白。这个研究基于在被称作色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)的罕见关节病中发现这种蛋白去探索新药开发。

PVNS是一种罕见的疾病,在美国每年大约为600人被诊断为这种疾病,而且这种病倾向发生在年轻人身上。它引起关节良性肿瘤不断被破坏。PVNS通常影响髋关节或膝关节,引起疼痛,肿胀和降低流动性。除了手术外,现在没有有效的手段,在严重的情况下,在关节处截肢。

但是根据一项新的的研究表明,PVNS患者可以从简单的药剂中有两个新的治疗选择。在对一些晚期的PVNS患者的研究中,发现一种被称作PLX3397的药物,在对14位患者治疗,其中有11人的肿瘤生长被抑制。这些患者也经历了温和的明显改善疼痛、关节僵硬和日常生活。PLX3397靶向CSF-R1和另外两个在肿瘤细胞上的目标分子。在另一项研究中,用被称作RG7155一种抗-CSF-R1抗体治疗10PVNS患者,其中有7为患者的肿瘤生长被抑制。

尽管这些新的治疗方法的有效性还有待更大规模的研究证实,但这些早期研究为减弱PVNS的副作用提供了希望,避免关节置换或截肢的可能性。

5.4.2 早期的研究表明贝伐单抗在治疗一种罕见的卵巢癌可能是一个有前途的治疗方法

联邦政府资助的一项研究结果表明,早期有针对性的药物贝伐单抗能有效的治疗复发性卵巢性索间质肿瘤-一种罕见的卵巢癌。贝伐单抗是通切断肿瘤的血液供应来工作的。这是FDA批准用于治疗某些类型的结直肠、肾、肺、脑癌症。

迄今为止几乎没有这种疾病的医学研究,因此几乎没有证据来知道治疗决策,尤其是对复发患者的治疗经验。研究报道在贝伐单抗治疗的36位病人中有6位患者的肿瘤萎缩并且延迟病情恶化约9个月。虽然还是初步的,但结果还是有前途的,足以保证进一步对贝伐单抗的再次的作用机制。

6.病人护理的发展

    除了积极治疗,癌症治疗的重点是最大限度地提高患者的生活质量和症状控制。研究人员继续追求广泛的策略,包括最佳治疗选择、评估短期和长期的风险和不利影响治疗、症状控制和一般的生活质量的改善。

最近的一项研究证实,在疾病的早期采取姑息治疗的方法能在很多层面上改变患者的幸福,而另一个确定对于接受乳腺癌治疗的妇女能保留生物能力是一个有效和简单的选择。这里也重新关注在癌症负担和减少种族差异的结果。

6.1 ASCO癌症生存纲要提供实用的实践工具

    2014ASCO发布了一个概略的实践工具和资源,来帮助肿瘤学家发展和改善癌症生存保健项目,尤其是对已经完成治疗目的的患者或者转换到维护治疗的患者。

    在美国大约有1400万的癌症幸存者,肿瘤学工作者在协调这些幸存者长期的随访护理中扮演着重要的角色。高质量的生存保障通常包括对新的和反复出现的癌症的筛查和预防,调整癌症和资金或保险问题带来的心里影响,并提供关于饮食和锻炼的指导。

    ASCO下载的手册,在实践中提供高质量的生存保障:ASCO指南,包括生存护理的关键组分的信息,不同的医疗服务模式和一个必要的需求评估,以帮助用户确定哪些模型可以更好的为病人服务。 asco.org/survivorship上可以提供指导和ASCO癌症生存概要。 Cancer.Net/survivorship上为病人提供一本小册子以及额外的信息。

每一年,研究进展产生新的知识,有助于改善癌症患者的护理。临床实践指南反映在一个特定领域的研究进展的高潮,从而能够提供明确的指导关于对病人最好的治疗和保健医生的指导。以证据为基础的准则代表了标志高品质的癌症治疗,帮助医生为每一位患者提供适当和有效的护理。

ASCO通过相关医学文献及专家意见进行了严谨的研究,系统的审查相关的医学文献和临床肿瘤学家的专业输入,在过去的一年,并已发布了几项指导原则和方针。

 

 

 

 

 

ASCO临床实践指导:20141-10

指导标题                                                                发布时间

前哨淋巴结活检对早期乳腺癌患者:美国临床肿瘤学会临床实践指南更新    2014.3.24

浸润性乳腺癌的I期和II期用全乳照射进行的保乳手术的概率:美国肿瘤外   2014.4.7

科协会的临床肿瘤认可/美国的放射肿瘤协会共识指引

预防和管理化疗引起的成人癌症患者的周围神经病变:美国临床肿瘤学临床    2014.4.14

实践指南

筛选、评估和管理成人癌症患者的疲劳:美国临床肿瘤学会临床实践指南适   .2014.4.14

  

筛选、评估和照顾成年癌症患者的焦虑和抑郁症:临床肿瘤学美国社会       2014.4.14

指导适应

系统性治疗人类表皮生长因子受体2-阳性乳腺癌患者:美国社会临床肿瘤     2014.5.5

学临床实践指南

建议疾病患者管理人类表皮生长因子受体2-阳性乳腺癌和脑转移:美国临床     2014.5.5

肿瘤学会临床实践指南

辅助内分泌治疗的女性激素受体阳性乳腺癌:临床肿瘤学临床实践指南重点   2014.5.27

更新的美国社会

化疗和靶向治疗女性的人表皮生长因子受体-2阴性(或未知)的晚期乳腺癌:  2014.9.2

美国临床肿瘤学会临床实践指南

系统性治疗男性前列腺癌转移:美国临床肿瘤学会和安大略癌症护理临床实   2014.9.8

践指南

对于肺癌患者表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶的患者选择的分子检测   2014.10.3

抑制剂:美国的美国医师协会/国际大学临床肿瘤学会认可分子病理学指标的

6.2 临终关怀的早期开始改善病人健康状况

最近的研究表明,临终关怀服务,不仅改善晚期癌症患者的身体症状以及情绪和精神状态,而且还可以延长寿命。然而,临终关怀往往在疾病治疗过程中提供的太晚—通常在最后2个月的生活里,毕竟治疗已被用尽。

最近的近500名患者提前进行临终治疗的研究强调了早期临终关怀的重要性。与接收标准的癌症治疗患者相比,那些接受临终治疗的患者在生活质量上有所改善--在确诊后4个月的精神状态,临终生活的质量,症状严重程度和对治疗的满意度。

6.3好消息:妇女在乳腺癌治疗之后有希望孕育孩子

卵巢早衰(更年期提前)是一种常见的不良的年轻的乳腺癌妇女接受化疗后的后遗症,常使女性在治疗后无法怀孕。通过简单的化疗加激素药物治疗,这是一个有前途的用来保持生育能力的新方式。

促黄体生成激素释放激素(LHRHs)暂时关闭卵巢功能,从根本上使病人处于绝经的状态。据推测,这可以保护卵泡(展开卵)免受化疗的损伤。这些药物定时控制排卵而广泛用于不育治疗,如体外受精。促黄体生成激素释放激素药物也广泛用作激素治疗晚期前列腺癌和乳腺癌。

在第一项研究中,研究人员发现,添加激素药物戈舍瑞林进行标准化疗可以减缓卵巢衰竭的速率或8%患者在化疗后2年提前进入更年期(该比例是那些接受标准化疗女性患者的22;此研究由美国国立卫生研究院资助)。在这项研究中,接受药物治疗导致25位受孕的实验者中有22人成功怀孕 (88%)18位接受标准治疗的孕妇有12位成功怀孕 (67%)。与标准化治疗相比,虽增加了女性生存的可能性,但激素治疗并没有降低流产,终止妊娠或分娩并发症的风险。虽然这些早期的研究结果是有希望的,但值得注意的是,该研究只包括激素受体--女性阴性病,占女性乳腺癌中的少数。另一项研究,去年报道了对女性激素受体阳性乳腺癌同样令人鼓舞的结果。它测试了类似的荷尔蒙药物,曲普瑞林的作用,对防止妇女卵巢功能衰退的早期阶段的乳腺癌患者进行化疗(80%的研究对象有激素受体阳性的疾病)。经过平均7.3年的随访后,在148名接受化疗和曲普瑞林的妇女中有8例怀孕,在133名接受标准化疗的妇女中有4例怀孕。表明曲普瑞林不影响生存。

6.4 ASCO报告提供了措施来帮助确保癌症病人在美国得到治疗

20143月,ASCO发表了癌症护理的文章“2014年在美国癌症治疗的状态:由美国临床肿瘤学会发表的一份报告。这一里程碑式的报告分析了一系列在未来十年内面向患者获得癌症治疗,当新的癌症病例数上涨至多达42%,这主要是由于美国人口老龄化的结果以及生活方式的改变。这些威胁包括肿瘤学家在未来十年特别是在农村地区的潜在短缺,以及担忧中小型做法,这些做法服务于三分之一以上的新病人。ASCO报告美国的癌症治疗系统的状态时还提出了联邦政府的政策制定者和癌症社区帮助维护病人进行癌症治疗的具体措施,同时提高了护理质量和减缓上升的成本。该报告还讨论了许多关于美国癌症护理质量的挑战, 2013医学研究所的报告指出的癌症护理质量。为提高癌症的治疗报告提出了高质量护理病人的六要素:从事护理工作;人员充足,培训,协调员工;以证据为基础的癌症护理;学习卫生保健系统;将研究转化为实践,质量测定,和性能的提高;以及可接受和可支付的癌症护理。

7. 肿瘤生物学研究进展

对触发和维持癌症的生物过程的理解是实现精密医学至关重要的,即治疗个性化与病人和肿瘤的分子结构。在过去十年中,我们所看到的知识在本研究领域的快速爆炸,从癌症多种亚型的鉴别--新的癌症亚型的相关基因和分子途径的发现。随着当今先进技术的发展,研究人员深入分析了癌症组织和细胞。

7.1 在临床试验中,适当的和少数的疑难杂症对女性仍然是一个挑战

    少数比例成为不了负担,但在临床试验中没有什么发言权。美国国立卫生研究院(NIH1993年复兴法案授权NIH资助的和少数适当名额的代表进行临床研究; 然而,参与癌症的临床试验的比例持续低于美国整体人口中的比例。预计将增加少数癌症患者负担的差距。最近的一项研究评估了NIH复兴法案对在美国国家癌症研究所(NCI)参与的临床试验(陈女士等人:1091-10962014[增刊];该研究的部分资金是来自美国国立卫生研究院的资助)。从研究中得到五个关键结论:(1)一些癌症临床试验(NCI试验)2%,主要侧重于种族/民族人口;(2)少数成年人的比例登记到癌症临床试验并不能充分代表美国癌症患者总量;(3)一个关于种族/族裔的少数群体的可用数据,只有20%的随机对照试验在高影响力肿瘤学杂志上发表,其报告结果与种族和民族无关;(4)在癌症临床试验的障碍仍然存在(包括研究,成本,运输和文化的角度差异)着不信任; (5)证据积累的增加价值参与癌症的临床试验,种族/民族多样性的分子肿瘤特点和药物处理发现在癌症中发挥重要作用结果。而且,这些发现需要增加参与临床试验的数量,和适当的政策变化是必要的。

7.2 ASCO提供在线资源,检查可支付的医疗法案对癌症护理的影响

病人护理和2010年的合理医疗费用法案(ACA)的主要规定于2014年付诸实施,对医疗服务提供者和患者产生了深远的影响。交易所已经在50个州提供了一个用于购物的未参保机制。除了要求实施新的法律,肿瘤学实践正在用这些新的计划来治疗相当多的患者并且在现有的计划中适应变化。ASCO建立了一个在线ACA资源中心,提供有关法律,新的实践要求,对病人和病人报道的影响的相关数据。ASCO为癌症患者提供关于ACA的附加信息,见网站Cancer.Net (http://www.cancer.net/affordablecareact).

7.3 肿瘤学快速研究系统的多阶段计划(CancerLinQ)正在进行

     目前正在努力地建立快速发展的癌症科学和信息技术领域,从而让大量数据工作。美国临床肿瘤学会正在领导CancerLinQ计划,它是一个将彻底变革我们照料癌症病人方式的先进的健康信息技术平台。我们不是从3%5%的临床治疗的病人上学习,而是从全国数以百万计的个体癌症病人的日常治疗中学习,提高所有癌症治疗的质量和价值。一旦完成,CancerLinQ计划将收集和分析大量的真实癌症护理的数据用于:

7.3.1 为信息提供者提供实时的质量反馈

CancerLinQ计划将使医疗工作者能够基于汇总的质量报告恒量自己的临床治疗方案和指导方针及他们的同事的治疗方案的区别,进而提供及时的反馈和改进指导。

7.3.2满足医生个性化的见解

    CancerLinQ计划的实时临床决策支持将会帮助医生在基于临床指南和大量具有相似经历的病人的基础上,在正确的时间为每一位病人选择正确的治疗方案。

7.3.3发现可以提高护理的模式

    强大的分析工具将会发现新的,以前没有被发现的在病人特征、治疗和结果方面的模式,这些模式能够引起治疗质量的提高。

CancerLinQ计划正在顺利进行中。在9月份,美国临床肿瘤学会宣布他们正在和横跨美国的15个先锋组织一起实施CancerLinQ计划的第一个部分。作为开发过程的一部分,这些前期实践将开始把数据导入系统中。随着第一个版本的发布,他们的成果和需要将会帮助确定CancerLinQ计划最终的形状。

CancerLinQ计划是由美国临床肿瘤学会的癌症征服基金支持开展的。

目前在理解肿瘤生物学和肿瘤与它们的环境(周围血管、免疫细胞和其它细胞)之间的相互作用方面已经取得了最新的激动人心的进展。关键地,大规模的成千上万的代表着许多不同疾病形式的癌症样本的基因研究为提高癌症诊断和为新疗法的开发提供线索带来了新的见解。额外的基因研究为罕见的难以治疗的儿童期癌症和卵巢癌鉴别新的治疗靶标带来了可能。

基于最近在前列腺癌病人身上发现的雄激素受体异常,研究者们也推出了第一个血液测试来帮助识别那些潜在的对以靶向雄激素受体的标准激素疗法无反应的患者,这是一个能最终帮助从无效治疗和副作用中节省大量的资源的发现。

最后,两项研究报道了在肠道中确定的细菌在抗癌方面,增强对癌症的免疫应答和提高癌症治疗效率方面扮演了重要的角色的第一个证据。

其它显著的癌症生物学进展请查看表A1(仅供互联网查看)。

 

7.4 基因研究为提高癌症诊断和治疗铺平了道路

在癌症研究中最重要的进展之一是正常细胞的遗传物质的异常和突变能够导致癌症的发生。因为细胞使用基因作为合成蛋白质的指令,基因突变能够导致细胞合成异常数量的某些蛋白质或者合成一些它们本不应该发挥作用的蛋白质。这会通过很多途径破坏细胞的行为,最终导致癌症的发展。

7.4.1 大量的基因组研究为癌症的分子起源提供了线索

虽然众所周知基因突变是所有癌症的根源,但是科学家们对这一异常过程的发生的了解还是非常有限。最近一项对大约7000个癌症患者的接近5000000个突变的研究为多种类型的癌症的分子起源提供了新的证据。

研究人员确定了20个被称为突变特征的不同的突变组合。基于之前的研究,他们能够把其中一些突变特征与已知的遗传突变的触发器,如烟草,紫外线照射,某些药物和细胞的DNA修复机制缺陷等联系起来。他们还发现某些特征与患者的确诊年龄有关联。尽管如此,还是有一些特征没有特别的起因。

有趣的是,研究人员还发现,许多不同的癌症曾突变是由在免疫系统细胞合成抗体的过程中正常参与基因改组的酶的活性增强所致。这就提出了一个有趣的可能性,一些癌症可能是作为对病毒或其它致病原带来的间接损害的开始,但还需要进一步研究来证实这个假设。一并考虑,这些新的见解可能影响未来对癌症预防和治疗。

7.4.2 在完全不相关的癌症类型中发现相同类型的遗传变化;对治疗可能产生的影响

在过去几年里,大规模的基因组学如癌症基因组图谱已经揭示了相同组织的肿瘤基于它们的基因文件可以被分为不同的亚型-完整的肿瘤遗传物质的信息,包括所有分子的改变。基于此研究,新的抗癌药物将针对特殊的具有特殊亚型的患者群体而设计。

一项基于它们的基因组谱的具有里程碑意义的研究,让我们为癌症下定义又迈进了一步(这项研究是由NIH提供部分的基金支持)。从12种不同类型的癌症的3,500例病人的分子数据的分析发现11中主要的分子分型。研究人员注意到大部分来源于相同相同组织或器官的肿瘤具有相似的基因文件;然而,10例中大概有1例,来自相同组织的一种肿瘤与其它肿瘤具有不同的基因文件。例如,相比于其它膀胱癌,一些膀胱癌具有和一些肺癌、脑癌和颈癌更为相似的基因文件。这暗示了病人的治疗应该最终基于他们所患癌症的基因文件,而不是癌症的起源位点。基因组分析标志着一个基于肿瘤组织起源的标准的、历史悠久的癌症分类方法的替代。然而,我们需要额外的研究来证实根据他们肿瘤的基因文件来治疗患者比根据他们的病理学诊断来治疗能获得更好的效果。第一步就是将基因分析从研究测试转换到临床测试,以便癌症在诊断的时候能够根据它们的分子文件来分类;仅仅这一步可能就要花费几年时间。

7.5 血液测试预测抗前列腺癌治疗

最近一项研究表明一个实验性的血液学测试也许能帮助确诊对靶向雄激素受体的广泛使用的激素类药物恩杂鲁胺和阿比特龙具有耐药性的前列腺癌患者。该测试检测了一个在循环肿瘤细胞里面的异常的缩短了的雄激素受体。先前的研究已经表明了这个受体缺失了一块这些药物正常结合的片段。

在这项研究中,62位转移性的去雄难治疗的男性患者的缩短的雄激素受体表达在接受了恩杂鲁胺或阿比特龙治疗之前、之时和之后都进行了测试。大约有40%接受过恩杂鲁胺治疗的病人被检出缩短的雄激素受体,在接受阿比特龙治疗的患者中有20%被检出。在两个治疗组,具有缩短受体的病人和具有正常受体的病人相比,从这些药物中获得更少的疗效。

如果未来的研究证实这些结果,更广泛地使用这种测试可能会导致避免对携带这种异常的一大群男性患者的不必要的治疗。

7.6 肠道细菌不仅仅是癌症旁观者

越来越多的证据表明,人体与肠道中数以万亿计的肠道细菌具有互利共生的关系。现在同样显而易见的是,这些微小的肠道租户在某些疾病包括癌症的发生上扮演着重要的角色。最近的两项小鼠研究第一次报道了肠道细菌提高了人体对癌症的免疫响应,动员免疫细胞杀死癌细胞,这一现象不仅仅限于肠道同时也贯穿整个人体。研究人员还发现细菌影响三种不同癌症的治疗效率。

在第一份研究,荷瘤小鼠使用免疫疗法-使用药物刺激免疫系统攻击肿瘤细胞(这项研究的部分资金由美国国立卫生研究院资助)。药物最初使大部分小鼠的肿瘤缩小,但是当研究人员用本质上消除肠道细菌的抗生素治疗这些小鼠中的一部分时,这些小鼠停止对免疫治疗的响应,同时肿瘤再一次开始生长。研究结果表明肠道细菌以某种方式为肿瘤里面的免疫细胞对免疫治疗的应答做准备。类似的结果在化疗药物奥沙利铂(通常用于治疗结直肠癌和胃癌癌)也被观察到;当用抗生素根除肠道细菌,其疗效大大降低。

另一个研究小组发现,肠道细菌也提振另一种常见的抗癌药物环磷酰胺的有效性,通过部分提高机体对癌症的免疫反应来工作(这项研究的部分资金由美国国立卫生研究院资助)。环磷酰胺损伤肠道的内壁,使得肠道细菌能够更深的进入肠道、脾和淋巴结,在那里他们刺激两类杀癌免疫细胞。用抗生素治疗的小鼠对癌症产生了显著较弱的免疫反应,同时肿瘤对环磷酰胺产生了耐药性。

如果这些有趣的早期发现在人体研究中被证实,当选择一种癌症治疗方法的时候,患者体内特定种类肠道细菌存在与否将会被考虑。有一天,它甚至有可能以某种方式操纵这样的微生物,以提高对癌症的免疫应答和某些癌症治疗的疗效。然而,那一天还是遥远的未来,因为有许多悬而未决的研究问题。例如,目前还不清楚哪些细菌种类是负责改善癌症治疗的反应和哪些负责促进免疫系统对癌症的攻击。

7.7在罕见肿瘤方面的进展:

7.7.1 一种罕见的儿童期肿瘤新疗法的发展

     最近一项关于肺泡和胚胎横纹肌肉瘤(RMS)的研究调查发现,其所处的位置有明显的遗传学改变。RMS是一种罕见的癌症形式,在身体任何位置的肌肉组织中都有可能出现。本病最常见于1-5岁的儿童,但是它也可以发生在青少年和成年人中。本病的基本治疗方法有化疗、放疗、和手术治疗。到目前为止,RMS没有有效的针对性治疗方法。

研究发现,胚胎RMS相比于肺泡RMS有较高的遗传学改变,尤其在RAS通路的异常方面,它参与细胞得氧化应激反应(从分子和自由基损伤)。氧化应激被认为是衰老的根本原因,与许多疾病有关,包括肿瘤。在肺泡RMS中没有发现RAS通路异常。

这些调查结果指出,一个潜在的第一个靶向治疗胚胎RMS的新方法:药物靶向作用于氧化应激反应。

7.7.2 基因组研究确定在致命儿童脑肿瘤的新的治疗靶点

在新发表的两项研究遗传改变的报告中发现,一种罕见的癌症形式称为弥漫性的内在脑桥胶质瘤(DIPG—一种急需要治愈的疾病(第二个研究由美国国立卫生研究所资助)。科学家发现,大约有五个患者携带突变的DIPG基因叫做激活素受体(ACVR1)。这是第一次在癌症中发现这样的突变,他们还确定了三个分子不同的疾病亚型。

DIPG占儿童中枢神经系统肿瘤的10%15%,它通常发生于5岁到9岁的儿童。肿瘤存在于脑干部位,脑干控制着重要的身体功能,如呼吸。由于存在的位置特殊,它不适合手术治疗。目前的治疗都是无效的,因此很难存活下来,大多数孩子在确诊后只能活912个月。从基因分析结果提出新的可能的治疗干预措施将要被测试,可以提高DIPG的治疗结果。

7.7.3 新的研究揭示了一种罕见的遗传学原因影响年轻女性卵巢癌

    三个研究小组同时报道在基因突变检测的家庭妇女中发现一个罕见的但不致命的卵巢癌称为高钙血症型小细胞癌型。

由于基因突变,人体细胞停止合成SMARCA4蛋白,这被认为是造成疾病的主要原因。这一发现将提高妇女对这种疾病的遗传咨询和指导针对这种疾病的靶向治疗。

这种恶性的癌症,主要影响40岁以下的女性(平均诊断年龄为23岁)。虽然化疗对该疾病有效,但不可避免的复发,妇女通常在确诊后一年内死亡。

8.我们已经走了多远:回顾十年

自从2005ASCO公布的第一份临床肿瘤研究进展报告开始,肿瘤领域有了源源不断的令人兴奋的发展。从那时起,超过60种抗癌药物被FDA批准(图2),随着对肿瘤生物学研究的加深,已经开始产生一系列新的分子靶向药物,已经挽救了数以千计的难以治疗的癌症患者。整个新一类的药物已经出现,靶向追踪肿瘤存活、生长或传播的特殊分子或分子群。

十年前,美国国立卫生研究所发起的TCGA项目,这是第一个最全面的整理了肿瘤的种类。TCGA项目研究迄今为止完成了10种不同类型的癌症分子形态的收集。今天,TCGA等大型项目提供了非常宝贵的信息,用于帮助改善一些患者的治疗效果。对相匹配的患者进行针对的治疗,以确定新的癌症驱动基因异常可能是针对新的药物。

随着数十年的发展,在过去的几年中,该领域取得了显著的成就与抗日的免疫方法,首先在晚期黑色素瘤和后来的一系列其他癌症,包括肺癌的最常见类型。这些新的治疗方法已经能够显著延长那些以前没有有效治疗选择的患者的生存率,最近的长期试验研究表明,抗体免疫疗法能够控制治疗后的癌细胞的生长。

另一种免疫治疗,通过改变机体的自身的免疫细胞去攻击癌细胞,在治疗血癌以及一定范围内的实体肿瘤方面很有成功的希望。

过去十年,也标志着第一个癌症疫苗(HPV4疫苗预防宫颈癌),正在进行的临床试验积极探索其他类型的癌症疫苗。

最后,在这段时间内,大规模的筛选研究带来了重要的新证据,有助于形成筛选一些常见的癌症的方法,包括肺、乳腺癌、前列腺癌。

   

        2:美国食品和药物管理局抗癌药的批准(201410月)

8.1靶向治疗法的快速提升

     在过去的十年里,我们看到FDA批准的新靶向疗法数量一直在稳定的上升,大大的超过了新化疗药物的开发(图3)。在这期间可用的靶向药物大约有40个,许多人改变了护理模式,显著改善了各种癌症患者的状况。

          

           3:美国食品和药物管理局抗癌药的批准(201410月)

8.1.1 抗肿瘤新药

     血管生成抑制剂(一类意在减缓肿瘤新血管生成的药物)的引入被证明是成功治疗许多晚期的以及蔓延迅速癌症患者的关键。第一个这样的药物是贝伐单抗,在20004年就被FDA批准用于治疗晚期的大肠癌,而且它已经被批准用于某些肺、肾、卵巢和脑癌。随后其他的血管生成抑制剂(阿西替尼、卡博替尼胶囊、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、阿柏西普)也能改善对晚期肾癌、胰腺癌、大肠癌、甲状腺癌;胃肠道间质肿瘤;肉瘤的治疗。

8.1.2 表皮生长因子受体抑制剂:靶向一个关键的癌症生存通路

     另一个主要的靶向治疗类药物是通过破坏关键细胞信号通路分子通信网络,从而控制细胞的生长。这样的一个通路是受到一种叫做表皮生长因子受体蛋白来调控的。第一种表皮生长因子受体靶向药物叫做吉非替尼,2003年被批准用于治疗非小细胞肺癌。两年后,FDA批准第二个表皮生长因子受体药物(西妥昔单抗)治疗晚期的大肠癌患者,2006年又批准了相似的药物---帕尼单抗。然而,在2008年新的研究显示KRAS西基因突变的结直肠癌与西妥昔单抗和帕尼单抗发生拮抗反应。这一发现促使对KRAS突变的常规测试去确保这两种药物仅仅用于患者,同时减少其他病人无效治疗的副作用和成本。

     2004年和2005年,FDA批准另一个表皮生长因子受体抑制剂(埃罗替尼)治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。最近,在2013FDA批准阿法替尼治疗表皮生长因子受体基因特定改变的非小细胞肺癌患者。经过调查,其他的表皮生长因子受体靶向药物正在进行临床试验中。

8.1.3 新的人类表皮生长因子受体2治疗乳腺癌带来的不断突破

大约15年前,科学家发现第一个靶向治疗侵袭性乳腺癌通过一种称为人类表皮生长因子蛋白过量受体2HER2)。大约15%20%被诊断为乳腺癌的妇女携带这种异常基因(HER2阳性肿瘤)。类似于EGFRHER2对癌细胞保持增长。此后,研究获得了额外的四个HER2靶向治疗,提高HER2阳性的乳腺癌患者的生存率。

第一例HER2药物曲妥珠单抗在联合用药时,可以显著的提高HER2阳性乳腺癌晚期妇女的生存率。2006年,曲妥珠单抗也被批准用于早起HER2阳性乳腺癌,减少术后复发的风险。

最近,一个主要的临床试验发现,两个药联合用于HER2比单独使用曲妥珠单抗效果好,这导致FDA2012年批准了第二个用于治疗HER2的药物帕妥珠单抗,与曲妥珠单抗联合使用治疗HER2阳性的乳腺癌,2013年用于治疗早期疾病。同年,T-DM1(由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成,产生协同抗癌作用)被批准使用,这是一种将药物治疗与化疗相结合的药物。这种联合治疗不仅比单一的药物更有效而且能够精确的将药物递送到乳腺癌细胞,保留健康组织不受影响。这是现在对于HER2阳性乳腺癌首选的治疗方法。

第四个HER2药物拉帕替尼(2007年批准),与芳香化酶抑制剂联合使用,可以有效的治疗HER2阳性、激素受体阳性和HER2阳性转移性乳腺癌。

 

8.2针对多个分子途径的药物:上升趋势

研究者们发现越来越多的癌症治疗能同时阻止多个分子目标或信号通道,这是对抗癌症的有力武器。例如,凡德他尼(2011年被批准用于治疗甲状腺癌)阻断EGFRVEGFR(一种参与肿瘤血管生长的蛋白)RET。大肠癌的治疗药物瑞格非尼(2012年批准)有六个不同的作用途径:VEGFR1-3TIE2PDGFRFGFRKIT、和RET

8.2.1 新靶向、新药物

在新的潜在的靶向肿瘤药物研究方面仍在继续。在2013年和2014年,FDA批准曲美替尼和达拉菲尼胶囊,可以有效的抗在BRAF基因有特殊变化的黑色素瘤,控制MEK信号通路。克唑替尼(2013年批准)靶向ALK基因的改变,用于肺和小孩的某些类型的癌症。

替西罗莫司(2007年批准)和依维莫司(2012年批准)阻止哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白的通路,这种蛋白控制多种类型的癌症的生长,包括乳腺癌、胰腺癌、肾肿瘤。依维莫司第一个有效的靶向药物之一用于治疗HER2阴性的乳腺癌,这种癌症占乳腺癌的大多数。它被批准用于绝经后妇女激素-受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌,与芳香酶抑制剂相结合。尼洛替尼(2007年批准)和达沙替尼(2010年批准)靶向BCR-ABL,一种只在某种形式的白血病中出现的特异性蛋白。

8.3 映射癌症基因组:精密医学的途径

    DNA遗传异常或错误时,可能会导致细胞某一蛋白产量过多或产生一种缺陷蛋白,而这种缺陷蛋白不能像它本应该工作的那样来工作。这反过来会导致一些细胞生长失控,形成肿瘤。

    肿瘤细胞有许多个突变基因。识别促使癌症发展和增长的遗传变异,是精准施药的基础,从而我们可以针对肿瘤的基因构成对病人进行理疗。在一些情况下,基因组的测试已经用于临床与患者进行配对来进行分子靶向的常规治疗中。例如,在结肠直肠癌中的KRAS测试,乳腺癌中的HER2检测,和肺癌的表皮生长因子受体和ALK检测。有时与诊断测试相结合的靶向疗法可能会被批准。

在过去的十年中,数百种不同的癌组织经过大规模的分子分析后,已经产生了大量的新知识,能够帮助我们回答一系列的临床和研究的问题。如,从预测肿瘤细胞的反应到具体的治疗和确定新的癌细胞药物靶标。

 

 

8.3.1 大规模基因组分析

2005年推出了TCGA(癌症基因组图谱)项目,其具有里程碑意义。在联邦政府的资助和努力下,我们绘制出了20个不同类型的癌症分子全景图,其中包括基因组(即完整的DNA序列)和基因的功能性产品 - RNA分子(转录)和蛋白质(蛋白质组)的调查。对数以百计的癌组织标本进行了分析,并小心地用与之相匹配的健康组织样本进行对比。该项目涉及大量的全世界检定员正在努力寻找的新的分子靶点,它可以指导开发有效的新疗法,探索监测疾病进展的新的生物标志物,评估复发风险,确定新的癌症亚型,选择最佳的治疗方案对,并预测对特定治疗反应的可能性。

    到目前为止,TCGA研究网络已完成了10种不同类型的癌症综合分子分析:脑癌(胶质母细胞瘤),卵巢癌,结肠癌,直肠癌,肺癌,乳腺癌,白血病(急性髓细胞性白血病),子宫(子宫内膜)癌,肾癌和膀胱癌。

另外两个大型项目,儿科癌症基因组计划和国际癌症基因组协会,也编目了多种癌症的基因组景观。这是最深入调查的那种综合性分析。获得了可能有助于解释,为什么有些患者看似相同的肿瘤却受益于和别人不一样治疗,但治疗的结果不仅取决于肿瘤的同时也取决于患者的特性。例如,研究人员已经确定,遗传的基因变异会影响身体响应某些药物和放射治疗以及治疗是否会增加患者产生副反应的风险。

8.3.2 超越基因:表观基因

    尽管人们早就知道,变化的DNA(基因序列)与癌症的发展相关,而且在过去的十年中已经有科学家开始解开环境,基因组,与疾病之间缺少的环节:所述表观基因组。

    表观基因是一些位于DNA链的顶部化学标记的集合。身体中的每个细胞单元都具有用于控制哪些基因被开启哪些基因被关闭,从而形成蛋白质的一个特定的后生模式。所以,尽管细胞在身体中具有相同的DNA序列,不同的后生模式使细胞在不同组织中形成高度多样化和专用功能化。

人们现在认识到,后生异常会形成许多疾病,包括癌症。例如,某些后生异常引起DNA修复蛋白减少,从而导致DNA损伤,包括致癌基因的突变。通过采用先进的技术,研究人员现在可以检测何时一个癌细胞的DNA具有更多或更少的这些化学标记,或在不同的地方出现这种标记,并与同组织的健康细胞的DNA进行了比较。正在进行中的研究正在探索如何使用表观遗传分析检测来诊断癌症,鉴定新的疾病亚型,并预测和监测癌细胞对治疗的反应。目前有几种抗癌药物的靶向表观遗传变化已经被美国FDA批准。

 

8.4 免疫治疗时代的来临

一百多年前科学家已经知道在对抗癌症的斗争中免疫系统可能是一个强大的盟友。但事实并非如此,直到最近十年,什么是真正的免疫疗法才开始彻底改变癌症的治疗。目前取得了几个方面的进展,为每个病人定制新的治疗范围,从现成的口服药物到以细胞为基础的非现成的治疗。

8.4.1 加快免疫系统对抗癌症的转型

白细胞,称为T细胞在抗癌中起重要作用。2011年,FDA批准了易普利姆玛,治疗黑色素瘤取得了突破性进展。它是为了延长晚期患者生存的首要处理方法。易普利姆玛是一种免疫靶向T细胞被称为CTLA-4蛋白。在临床治疗试验中,患者出现快速而剧烈的肿瘤缩小,在完成治疗后且药效持续时间较长(在某些患者中可长达数年)。

其他所谓的免疫检查点抑制剂已经被开发,特别是那些对PD-1 / PD-L1起作用的通路,这有助于肿瘤在免疫系统中隐藏。FDA已经授予突破治疗后的状态的PD-1受体阻滞剂nivolumabMK-3475,在近期的早期临床试验中的患者黑素瘤(nivolumab也有效地抗肾和肺癌)这两者都显示出了前所未有的效果。在20149月,MK-3475pembrolizumab)成为第一个获得FDA的批准的PD-1靶向药物。  PD-L1靶向药物MPDL3280A在临床试验,对中晚期黑色素瘤的效果也显示出良好的前景。最近的研究表明,结合两种不同的检查点抑制剂或加入免疫增强药物,如干扰素或白细胞介素,检查点抑制剂可以为患者带来更多令人震惊的好处。

8.4.2 过继细胞疗法

所谓的过继细胞疗法(ACTs)给癌症病人带来了新的希望,尤其在抵抗标准治疗方法耐药性方面。一些患者已经得到了完整而持久的缓解。该策略包括从患者的血液或肿瘤处聚集杀伤癌细胞的T细胞,他们在实验室中大量的繁殖(几十亿个细胞),并把他们输回到患者体内。某些方法增加了遗传再编程步骤来使病人的T细胞去攻击肿瘤细胞。虽然青蒿素仍然未被FDA批准,但患者能够访问这种疗法早期的临床试验中的许多不同类型的癌症,包括黑色素瘤,白血病,宫颈癌,卵巢癌,胰腺癌,前列腺癌,食道癌和肺癌测试。

8.5 患者和幸存者生活质量的提高

在过去的十年中,研究带来了一系列从诊断到生存的新选择,注重改善患者在癌症治疗每一步的生活质量。此外,重点是尽早融入姑息治疗,进行有效的癌症护理来帮助许多患者,特别是晚期癌症,使这些病人活得更长,更好。

8.5.1 缓解癌症相关的不良反应

    管理不良反应的新战略已经大大改善了病人的生活质量,包括病人治疗期间和治疗后的处理。例如,两个独立的研究分别表明,抗抑郁药度洛西汀和抗精神病药的奥氮平可以有效的用于防止化学疗法外周神经病和恶心两种常见的不良影响。另一项试验带来了一种新的方法用于治疗其他两个常见的不良反应,抑郁症和疼痛。这表明,自动化症状监测,再加上训练有素的护士护理经理的电话抚慰,可以大大减少抑郁症,改善并控制癌症相关的疼痛。

越来越多的医疗方法,如针灸,瑜伽,被证明可以提高病人和幸存者的身体和心理健康。其优点包括减少疲劳和疼痛,改善睡眠质量,减少毒品和安眠药的使用量。

8.5.2 早期癌症护理中的整合姑息疗法

    2010年,一个重要的临床试验表明,晚期肺癌患者在早期治疗中结合姑息治疗可以显著改善其生活品质并可以延长几个月的存活时间。此外,受到早期姑息治疗的患者不太可能在生命的最后需要经受侵略性的理疗,如复苏。这项研究促使姑息治疗尚未开发的潜力备受关注,尤其是对晚期癌症患者,并且有望减少侵略性治疗和患者的最后几周生活的其他措施。长期的研究表明这些方法还有益于护理人员。

借鉴这一研究,在2012ASCO发出的临时指引中建议,任何转移癌或高症状负担病人可同时提供姑息治疗可与标准的癌症治疗。

8.6 癌症预防和筛选的主要发展趋势

癌症预防和筛查工作会产生巨大的影响,其有利于癌症的发病率和死亡率的稳步下降。在过去的10年中,主要的临床试验产生了有效的新筛查策略,提出了关于其他长期的筛查方法的重要问题,并确定了新的方法来预防癌症。

8.6.1 宫颈癌筛查新选择

    虽然在西方国家巴氏测试的长期可用性大大降低了宫颈癌的诊断率和死亡率,但研究人员仍在不断探索其他的方法。我们知道几乎所有的宫颈癌由HPV感染所引起,研究人员认为宫颈HPV检测可作为早期预警宫颈癌的可能发展迹象。他们发现,与巴氏试验相结合来进行HPV检测,其结果更为精准。 2003年,FDA专家小组建议巴氏检查和HPV测试结合在一起可以在年龄超过29岁的女性宫颈癌筛查时使用。在2011年,一个超过30万例患者的研究表明,每3年在巴氏检测中增加一个HPV测试是安全的,并且产生的结果也高度精确。这项研究为许多妇女和医生每年一次的巴氏试验提供了重要的保证。 2012年,ASCOUSPSTF更新了其对宫颈癌的指引。

对于这个世界的部分地区来说,巴氏和HPV测试并没有被广泛使用,且宫颈癌仍然是最常见和最致命的妇女癌症之一。另一个重要的宫颈癌筛查的研究带来了新的希望。该研究显示,目视检查是一个用乙酸(醋)的简单筛选方法,它通过本地公共卫生人员递送,是一种既高效又容易在世界的低资源部分地区应用的方法。研究人员得出结论,这种方法可以降低印度三分之一的宫颈癌死亡人数,每年拯救了世界各地超过70,000名女性的生命。

8.6.2 癌症预防疫苗

    像传统的传染病疫苗一样,癌症的预防疫苗引发针对病毒引起的疾病,从而引发免疫系统的防御来抵抗病毒所造成的疾病。例如,HPV感染基本上一定会导致宫颈癌。像传统的疫苗一样,预防癌症的疫苗必须在感染之前给予一种病毒从而提供保护。两批宫颈癌疫苗,HPV4HPV2,具有一定的潜力,可以预防大约70%的宫颈癌和一些其他HPV相关的癌症,例如喉咙癌和肛门癌。乙型肝癌疫苗,最初研发以防止肝病,但其还具有防止某些形式肝癌的作用,并且是由美国FDA批准(1981年)的第一个预防癌症的疫苗。2015年临床癌症进展:美国社会临床肿瘤学针对癌症进展的年度报告液体活检尽管肿瘤被认为起源于一个单一的劣性细胞,但是随着时间的转移它会逐渐形成一个亚细胞群,这个亚细胞群可以通过其所携带基因的特异性突变而区别出来。这一现象对成功肿瘤治疗,尤其在依赖于组织活检的途径来确定病人是否适合某种靶向药物上起到重要的作用。比如说医生通常对通过活组织检查收集的小部分的肿瘤组织做分子检查,但是这一小部分的肿瘤组织有可能会代表存在于肿瘤不同位置的基因突变状况,也有可能不会,甚至无法代表大多数肿瘤细胞突变的情况。这一点可以解释为什么有的癌症患者某些特定突变的检测结果属于阳性,然而使用针对这些突变的治疗方法却没有效果。然而,一种新的方式,可能能够应对这一挑战。

8.6.3 从在血液中的肿瘤细胞中发现的线索

    不像组织切片检查,不仅存在风险还会给病人带来痛苦,这种新的方式——液体活检,只需收集少数几滴血。该方法采用先进的技术来对血液样本中罕见的ctc进行计数并提取。由于肿瘤会向血液中脱落各种各样的细胞,相比传统的仅仅过对肿瘤某一区域做组织检测而得到的分子图像,这种方式会提供更加完善的信息。通常携带大块或者快速增长的肿瘤的病人血液中CTC水平比较高,并且医生也可以用病人的CTC水平作为一种病人治疗后的非侵袭的,能够即时反映治疗后病人情况的评判标准,据此可以排除掉无效的治疗方式。然而,最近的一项研究提出了质疑,那就是面对不断上升的CTC计数是否改变治疗方案就能改善的结果。最近的一些其他研究表明,在ctc

基因变化的分析有助于将患者和针对性的药物连接起来从而达到优化的结果的目的。

8.6.4 循环肿瘤DNA和RNA可能有助于引导治疗方式的抉择

    最近,液体活检的概念已经发展到检测、捕获、和分析循环肿瘤DNA(ctDNA)和肿瘤微小RNA——自由浮动在血液中的肿瘤细胞的极小的遗传物质碎片材料。最近的研究表明ctDNA的检测可以运用到病人护理的整个过程——从发觉和诊断到选择治疗方式和监测疾病级数。单一对血液中ctDNA水平的测量可以快速评估癌症的发生程度以及病人的生存几率,ctDNA水平越高则病人生存的几率越小。ctDNA水平的分析也可以作为出现在治疗和癌症发生阶段的新突变的即时监测而选择出最合适的治疗方案。

    大约十年前,研究者在 microRNAs中发现了突变——阻碍形成蛋白质的分子——与癌症的发生和发展有关。随后也有研究表明 microRNAs的分析是确定一个病人到底患有哪种癌症、评估一个肿瘤生长的有多快、指控治疗后的反应、和检测复发的一种很有前途并具有成本效益的方式。

尽管提到的所有的这些理论都有大量的实验来佐证,但是在液体活检成为常规和广泛使用于临床的技术之前,大规模的临床试验也是必要的。

9 小物质的大力量:纳米医学

纳米技术是指材料在纳米范围内的使用。比如说,DNA双螺旋有2纳米宽,流感病毒大约100纳米长,红细胞的直径大约6000纳米,纳米级的物质都非常微小,以至于用正常的光学显微镜几乎很难看到。

9.1 首批肿瘤纳米药物

在过去的20年里,纳米科技已经取得了很大的成就,并且给肿瘤治疗带来很大的希望。第一个纳米分子级的癌症治疗药物是紫杉醇,它在2015年作为乳腺癌治疗药物获得批FDA的批准,最近也得到了在肺癌和胰腺癌治疗上的批准。好几种纳米技术疗法已经进入临床试验,其中包括第一个纳米微粒传递基因的癌症疗法。

9.2 改善肿瘤治疗的广泛前景

    科学家们目前已经使用各种各样适用于医学用途的材料,包括黄金、碳、或者这甚至是病毒制备出不同大小不同形状的纳米微粒。癌症药物可以被装载进纳米微粒,而纳米微粒的表面又可以被像抗体这样的分子覆盖,以靶向引导纳米微粒和肿瘤细胞的结合。

纳米粒子也可以化学程序化来减少其有效负载只有在对接或进入癌细胞时才会产生。这种针对性和定时的释放方式使得药物集中在肿瘤细胞内部。对于患者而言这意味着更少的药物摄取量和更小的副作用。用一种叫做PGE的化学物质包裹纳米微粒可以使其免于被免疫系统攻击,延长期在血液中的寿命。有些纳米微粒也可以直接注射到肿瘤组织。然后他们可以被磁场、X射线、或者是光激活,从而产生热量,达到局部杀死肿瘤细胞的目的。

9.3 纳米科技加强癌症检测

纳米科技也被研究用于癌症的检测和诊断。连接某种血液中的特定癌症生物标记的抗体包被的金纳米杆已经被证明是一种并不昂过并且灵活可靠的癌症诊断方式,即使是在癌症早期也仍然适用。向肿瘤中针对性的传递某种特定的纳米微粒可以迫使癌细胞提高产量并且释放生物标志物。最后,血液中不断上升的生物标志物水平为早起癌症诊断提供了可能。癌症定向的一氧化铁具有磁性,因此可作为显影剂。他们可以通过核磁共振扫描显示精确定位癌变区域,一声正是凭借核磁扫描显示来为病人实施手术拆除肿瘤的。

9.4 癌症领域尚未开发的医疗信息技术的可能性

    近年来在医疗信息技术领域的进步为在下一个十年进一步提高对患者的癌症护理的水平和效果带来很大的希望。

如今几乎癌症护理的每一方面都是基于对参加临床试验的寥寥3%的患者的信息的粗略收集而得到的信息。但是新的发展中的卫生技术为从每一个患者身上收集信息提供了可能。这些大数据工具能够聚合、分析、和学习的范围广泛的医疗数据(电子健康记录, 基因测试结果等等),并同时保护病人的个人数据的安全与保密。除此之外,这些技术有望于穿过巨大的、并且不断增长的癌症研究的网络数据和个性化每个病人(他或她的肿瘤)的独特特点的癌症护理的见解医生的参考准则。

实现这一希望的项目已经在研发中了,包括ASCO自己的癌症LinQ。由于这些技术在未来十年推出,因此它们可能会显著性地改变我们现在对癌症护理的展望,从每一个癌症护理的背景上提高质量和效率,并且产生新的、比以往在看不见的规模和范围利用身体产生的癌症数据更明智的研究理论。

 

 

 

 

 

 

 

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